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近日，默沙東(MSD)宣布：美國FDA再次授予PD-1抑制劑帕博利珠單抗(商品名：可瑞達Keytruda)“不限癌種”適應癥優(yōu)先審批資格，預計6月16日將作出批復。

此次，K藥是作為單一療法用于治療具有高腫瘤突變負荷(TMB-H)的無法切除或轉移性實體瘤患者。

K藥對許多腫瘤患者而言并不陌生。它是一種人源化的單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其受體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而激活T淋巴細胞來對抗腫瘤細胞。

可以簡單地理解為，癌細胞為了逃避人體免疫系統(tǒng)的追殺，在自身表面產(chǎn)生了一種叫“PD-L1”的蛋白，這個蛋白與免疫細胞表面的PD-1蛋白相結合，就會讓人體免疫產(chǎn)生“這是自己人”的錯覺，從而放過腫瘤細胞，任其瘋狂繁殖。

通過使用K藥等PD-1抑制劑，免疫細胞表面不再產(chǎn)生“PD-1”蛋白，PD-1與PD-L1無法結合，腫瘤細胞的偽裝就會被免疫細胞果斷識破，從而被”追殺”實現(xiàn)達到病情緩解。

2017年，F(xiàn)DA已批準K藥作為全球首個“不限癌種”、基于生物標志物的療法，治療有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的成人和兒童晚期或轉移性實體腫瘤患者，有效率40%以上。

這是FDA首次批準不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標志物進行治療選擇的藥物，而且是成人和兒童“通吃”。不過，MSI-H只占攜帶TMB患者的一小部分。

近些年，免疫檢查點抑制劑的應用雖讓許多晚期癌癥的治療發(fā)生了革命性的變化，但僅有少部分病人能獲益于免疫治療。因此，臨床需要尋找靠譜的預測生物標記物，來明確免疫治療的優(yōu)勢人群。

若此次新適應癥順利獲批，則代表TMB作為個性化免疫治療預測生物標記物被認可，能夠更好地指導臨床治療，也意味著將有更多的患者可通過預先篩選找到最適合自己的治療方法，有望從免疫治療中獲益。

▲ 關于TMB檢測

腫瘤突變負荷(TMB)是指一份腫瘤樣本中，所評估基因的外顯子編碼區(qū)每兆堿基中發(fā)生置換和插入/缺失突變的總數(shù)。

目前已有研究表明，TMB與免疫療法反應密切相關。在PD-1免疫檢查點抑制劑的治療效果評估中，TMB成為最有潛力的預測生物標志物之一。

一般來說，癌癥基因組內(nèi)的體細胞突變是一個多因素過程。而體細胞高度突變可能導致突變基因編碼的蛋白修飾，這種修飾的蛋白被免疫系統(tǒng)識別為“非自己人“，隨后作為腫瘤特異性新抗原激活免疫反應。

新抗原的產(chǎn)生不一定與更高比例的體細胞突變有關，但后者可能增加發(fā)生新抗原的可能性。因此，具有高TMB的腫瘤表達大量異常蛋白，這些異常蛋白被免疫系統(tǒng)識別為新抗原。

也就是說，TMB越高，提示產(chǎn)生的新抗原越多，應用免疫檢查點抑制劑釋放的T細胞更有可能識別新抗原，從而達到殺死腫瘤的效果。

▲ TMB檢測方法

目前檢測TMB的方法主要為基于二代測序(NGS)的全外顯子測序(WES)和大panel測序。基于NGS的靶向基因套餐被設計用于TMB檢測，目前主要有FoundationOne CDx NGS和MSK-IMPACT NGS平臺。

全外顯子測序可檢測存在于整個外顯子中的體細胞突變，可以提供有可能在腫瘤進展中起作用的突變的全貌，因此，全外顯子測序被認為是TMB檢測的金標準。

在腫瘤個體化治療的時代，建立全面準確的TMB檢測和報告體系，影響著醫(yī)生的診治決定和患者的臨床治療方案。

據(jù)悉，美國精準醫(yī)療公司Cellworks研發(fā)出了“腫瘤治療應答指數(shù)檢測(TRI)”系統(tǒng)，突破性運用患者全外顯子基因組信息建立個性化疾病模型，生物模擬目前FDA批準藥物對于腫瘤的治療作用，預測最佳用藥方案。該系統(tǒng)揭示了所有被激活的通路及相互級聯(lián)反應，為患者提供了明確的治療方向，讓醫(yī)生和患者“化被動為主動”，并為下一種治療方案的選擇提供了明確依據(jù)。

好醫(yī)友已獲得TRI檢測產(chǎn)品在華獨家代理及市場推廣授權，已有多位治療陷入絕境的癌癥患者借助該檢測找到新的治療方案。

附：K藥獲批適應癥盤點

帕博利珠單抗從2014年上市以來便一直備受關注。目前，這款重磅腫瘤免疫療法在多項癌癥中展現(xiàn)出了喜人的療效。好醫(yī)友為您盤點如下：

▲ 在美獲批適應癥

·2014年9月，獲批治療對其他藥物無反應的晚期或不能進行手術切除的黑色素瘤。

·2015年12月，獲批一線療法用于無法切除或轉移性黑色素瘤患者。

·2016年8月，獲批治療含鉑化療期間或之后疾病進展的復發(fā)性或轉移性頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)患者。

·2016年10月，獲批作為PD-L1高表達(>50%)的轉移性非小細胞肺癌患者的一線療法。

·2017年3月，獲批治療難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)或在接受3次或更多次先前治療后復發(fā)的成人和兒童患者。

·2017年5月，獲批一線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌(mUC)的患者。此外，F(xiàn)DA也同時批準K藥作為二線療法，治療罹患局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且經(jīng)過含鉑化療，或經(jīng)含鉑化療與輔助治療/新輔助治療12個月內(nèi)，病情仍進展的患者。

·2017年5月，獲批治療無法切除或轉移性高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)的成人和兒童患者。

·2017年9月，獲批治療復發(fā)性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部(GEJ)腺癌，且腫瘤表達PD-L1的患者。

·2018年6月，獲批治療經(jīng)化療后疾病出現(xiàn)進展的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者。

·2018年6月，獲批用于經(jīng)兩次以上治療后疾病仍進展的難治性原發(fā)性縱隔大B細胞淋巴瘤成人和兒童患者。

·2018年6月，獲批與培美曲塞和卡鉑聯(lián)用，作為轉移性非小細胞肺癌一線療法，無論患者PD-L1表達如何。

·2018年10月，獲批與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療，無論其PD-L1表達狀態(tài)如何。

·2018年11月，獲批治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌(HCC)患者。

·2018年12月，獲批治療復發(fā)性局部晚期或轉移性默克爾細胞癌(MCC)的兒童及成人患者。

·2019年2月，獲批與阿昔替尼聯(lián)用，一線治療晚期腎細胞癌(RCC)患者。

·2019年4月，獲批一線治療不適合手術或放化療、表皮生長因子受體(EGFR)突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、PD-L1 TPS≥1% 的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。

·2019年6月，獲批一線治療轉移性或不可切除的復發(fā)性頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)患者。

·2019年6月，獲批用于經(jīng)鉑類化療后疾病進展的轉移性小細胞肺癌(SCLC)患者。

·2019年7月，獲批治療既往一線或多線全身治療后疾病仍然進展的復發(fā)性食管局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者(ESCC)。

·2019年9月，獲批與侖伐替尼(Lenvatinib，商品名：樂衛(wèi)瑪)聯(lián)用，治療特定晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

▲ 在華獲批適應癥

·2018年7月，獲NMPA批準用于一線治療后疾病進展的局部晚期或轉移性黑色素瘤。

·2019年3月，獲批聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗癌肺癌患者，成為首個在國內(nèi)上市的免疫聯(lián)合方案，可降低50%死亡率。

·2019年9月，獲批一線治療PD-L1表達陽性(TPS≥1%)的非小細胞肺癌患者(包括鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌)。

·2019年11月，獲批聯(lián)合化療(卡鉑和紫杉醇)方案一線治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者，無論PD-L1表達情況。