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2018年11月，全球首個“廣譜抗癌靶向藥”拉羅替尼(Larotrectinib，商品名：Vitrakvi)成為“網(wǎng)紅”，盡管引發(fā)了不少爭議，但“廣譜”已然成為抗癌藥發(fā)展的一大趨勢。

近日，F(xiàn)DA已接受Entrectinib的新藥申請并給予優(yōu)先審查，用于治療神經(jīng)營養(yǎng)性原肌球蛋白受體激酶(NTRK)融合型成人和兒童實體瘤患者，既往治療后有進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，無標(biāo)準(zhǔn)治療方案實體瘤患者的初始治療，轉(zhuǎn)移性、ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

▲獲批歷經(jīng)4重“考驗”

分析結(jié)果和研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA預(yù)計將在2019年8月18日前做出批準(zhǔn)決定(關(guān)鍵2期STARTRK-2、1期STARTRK-1、1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG)。

“Entrectinib代表了一種獨特的癌癥治療方法，它可以靶向一系列罕見的難治性NTRK融合陽性腫瘤，無論腫瘤部分，也可以治療ROS1陽性非小細(xì)胞肺癌。通過結(jié)合全面的基因組分析與靶向治療藥物，我們正全面推進個性化醫(yī)療目標(biāo)，為每個患者找到正確的治療方法。”基因泰克首席醫(yī)療官Sandra Horning博士說。

FDA對有望在重病治療、預(yù)防或診斷方面提供重大改進的藥物給予優(yōu)先審查。2017年5月，F(xiàn)DA還授予Entrectinib突破性治療稱號(BTD)。

有關(guān)Entrectinib的臨床試驗涉及53名ROS1陽性和54名局部晚期或轉(zhuǎn)移性NTRK陽性實體瘤患者。受試人員來自15個國家和150多個臨床試驗點，迄今為止研究中評估的腫瘤類型包括乳腺癌、膽管癌、結(jié)直腸癌、婦科、神經(jīng)內(nèi)分泌、非小細(xì)胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。

綜合分析顯示，NTRK融合陽性實體瘤患者中，一半以上(57.4%)患者腫瘤縮小(ORR)。Entrectini在10種不同類型的實體瘤中均顯示出有效性(中位DoR為10.4個月)，包括初始實驗時有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者。Entrectinib可穿透血腦屏障，對這部分腦轉(zhuǎn)移患者來說，超過一半(54.5%)對Entrectinib有反應(yīng)，超過1/4有完全反應(yīng)。

在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌患者中，Entrectinib使77.4%的患者腫瘤縮小，持續(xù)反應(yīng)時間超過兩年(平均DoR=24.6個月)。并且對超過一半的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者有效(IC ORR=55.0%)。

Entrectinib的安全性與此前的分析結(jié)果一致，大多數(shù)不良事件為1/2級，停藥率不到4%，最常見的不良反應(yīng)包括疲勞、便秘、味覺改變、水腫、頭暈、腹瀉、惡心、呼吸困難、疼痛、貧血等。

▲晚期肺癌抗癌故事，見證Entrectinib奇跡

2013年，一名45歲的“老煙槍”被診斷為IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤，胸壁上還有一個5厘米的腫瘤，用手都能摸到。CT顯示，他的腦部已有約15~20個轉(zhuǎn)移灶，做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測后，都沒發(fā)現(xiàn)突變。

他試過四種不同的方案：卡鉑+培美曲塞、長春瑞濱、多西他賽以及PD-抑制劑帕博立珠單抗(K藥)，可病情仍持續(xù)惡化。

后來，他做了全基因組測序，終于發(fā)現(xiàn)一個罕見突變：SQSTM1-NTRK1突變。這是NTRK家族基因重排中的一種，NTRK基因目前已發(fā)現(xiàn)的有3個，NTRK1、NTRK2、NTRK3。

當(dāng)時，國內(nèi)外都還沒有針對這個靶點的藥物上市。但好在美國有大量的新藥臨床試驗，他幸運地入組了Entrectinib(RXDX-101)的臨床試驗，每天口服400 mg / ㎡。

▲接下來，奇跡發(fā)生了：

三周后，疼痛癥狀消失，告別吸氧、可以暢快呼吸，并且，全身腫瘤縮少46%，胸壁病灶不見，腦轉(zhuǎn)移瘤大部分消退;5個月后，癥狀不斷改善，全身腫瘤縮小77%，腦轉(zhuǎn)移灶完全消失!

◆第26天(C,D)和第155天(E,F)胸部圖像，腫瘤縮小77%!

◆用藥前箭頭指的都是腫瘤，用藥26天(D,F)大部分消失， 155 天(G,I)腫瘤完全消失!

▲期待Entrectinib等“廣譜抗癌藥”能盡快上市，造福更多癌癥患者!

需要注意的是，Entrectinib用藥有個前提，必須有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突變或擴增都不適合，或者是ALK基因融合。那么，如何檢測NTRK基因檢測?

目前，有多種方法可用于檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。NCCN指南推薦：使用NGS(二代基因測序)進行NTRK基因融合檢測。在檢測NTRK融合的時，還需要檢測其耐藥的位點，比如：TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn)G639R突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變等。目前，羅氏正與旗下公司Foundation Medicine共同開發(fā)相應(yīng)的診斷方法。

另外，隨著對癌癥的研究不斷深入，“單基因、單突變、單藥模式”并不適用于癌癥這類高異質(zhì)性疾病的治療決策。我們需要同時考慮所有的突變，分析其相互作用，找到最有效的治療方案。

而Cellworks TRI檢測，可根據(jù)多種癌癥患者的二代基因測序信息，使用生物模擬技術(shù)，建立生物模擬“疾病模型”。通過不斷組合藥物模型數(shù)據(jù)庫中FDA批準(zhǔn)藥物，生物模擬這些藥物組合對患者疾病模型的效果，基于表型作用，預(yù)測出最有效的藥物組合。