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　   黑色素瘤是一類起源于黑色素細(xì)胞的高度惡性皮膚腫瘤，該腫瘤在白人中發(fā)病率較高，在我國屬于少見惡性腫瘤。

　　近幾年黑色素瘤在我國的發(fā)病率也在逐年增加，該腫瘤高致死率逐漸引起國內(nèi)的重視。說起黑色素瘤治療就不得不提免疫治療，在腫瘤圈流傳這么一句老話：靶向治療學(xué)習(xí)非小細(xì)胞肺癌，免疫治療要學(xué)習(xí)黑色素瘤，可見黑色素瘤在免疫治療時(shí)代的不可撼動(dòng)的地位。

　　今天我們通過經(jīng)典 CheckMate 臨床研究再來復(fù)習(xí)總結(jié)一下納武利尤單抗（歐狄沃/納武單抗/O 藥）在黑色素瘤的免疫治療。

　　CheckMate238: 黑色素瘤輔助治療-納武單抗 vs. 伊匹單抗

　　黑色素瘤根據(jù)其原位特征、腫瘤的厚度和潰瘍、腫瘤是否累及淋巴結(jié)和腫瘤侵及淋巴結(jié)外距離的情況共分為五期（0-IV 期）。

　　III 期黑色素瘤是已發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但尚未擴(kuò)散至遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或未發(fā)生其他部位的轉(zhuǎn)移，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)切除原發(fā)腫瘤和受累淋巴結(jié)，部分患者會(huì)接受術(shù)后輔助治療。

　　盡管 III 期黑色素瘤患者接受了手術(shù)治療和輔助治療，但多數(shù)患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進(jìn)展，合并危險(xiǎn)因素的 Ⅲ/Ⅳ 期黑色素瘤患者術(shù)后 5 年復(fù)發(fā)率達(dá) 50%-80%，且大部分 Ⅲ 期患者于 3 年內(nèi)復(fù)發(fā)。

　　CheckMate238 研究是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 III 期隨機(jī)、雙盲研究，研究比較納武單抗 vs. 伊匹單抗用于 IIIB/C 期或 IV 期黑色素瘤完全切除術(shù)后輔助治療的療效。該研究共入組 906 例患者，1:1 隨機(jī)分組接受納武單抗（劑量為 3 mg/kg，靜脈滴注，每 2 周一次）或伊匹單抗（劑量為 10 mg/kg，靜脈滴注，每 3 周一次 ，使用 4 次后，從第 24 周開始每 12 周滴注一次）治療?；颊咦疃嘟邮?1 年治療，或發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或撤回知情同意書時(shí)停止治療。

　　研究的主要終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期（RFS/從隨機(jī)分組入組到首次復(fù)發(fā)或死亡之間的時(shí)間）。2017 年 ESMO 和 NEJM 公布了其中期研究結(jié)果，后 FDA 批準(zhǔn)納武單抗用于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者經(jīng)手術(shù)完全切除后的輔助治療。

　　2020 年 Lancet Oncol 公布了 CheckMate238 最新的 4 年隨訪數(shù)據(jù)，在至少 4 年的隨訪中，納武單抗在切除的 IIIB-C 或 IV 期黑色素瘤中顯示出與伊匹單抗相比的持續(xù)無復(fù)發(fā)生存（RFS）獲益，由于死亡人數(shù)少于預(yù)期，兩組的總生存期相似?？傮w來說，對(duì)于已切除的高危黑色素瘤患者，納武單抗是一種有效、安全的輔助治療方法。

　　圖：CheckMate238 的 RFS（A）和 OS（C）結(jié)果

　　CheckMate066-納武單抗一線挑戰(zhàn)

　　CheckMate066 研究是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲 Ⅲ 期研究，該研究在初治 BRAF 野生型不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，評(píng)價(jià)納武單抗（3 mg/kg，每 2 周一次靜脈注射，n = 208）對(duì)比達(dá)卡巴嗪（1000 mg/m2，每 3 周一次靜脈注射，n = 208）的療效和安全性，研究的主要終點(diǎn)是總生存（OS），次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）。

　　2020 年，JCO 公布了其 5 年隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，  納武單抗組和達(dá)卡巴嗪組的中位 OS 分別為：37.3 個(gè)月 VS. 11.2 個(gè)月（p<0.01）; 中位 PFS 分別為：5.1 個(gè)月 VS. 2.2 個(gè)月（p<0.01）。CheckMate066 證實(shí)了納武利尤單抗相較于達(dá)卡巴嗪在所有終點(diǎn)都有顯著的益處，并增加了支持納武利尤單抗單藥治療長期生存的證據(jù)。

　　圖：CheckMate 066 的 5 年隨訪 OS 和 PFS 結(jié)果

　　CheckMate037: 納武單抗晚期黑色素瘤二線挑戰(zhàn)

　　CheckMate037 是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照 III 期臨床研究，該研究在既往伊匹單抗或 BRAF 抑制劑治療進(jìn)展的無法手術(shù)或晚期黑色素瘤患者中，評(píng)價(jià)納武單抗 vs. 化療的二線治療的療效，主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）和總生存（OS）。

　　研究最終入組了 405 例既往伊匹單抗或 BRAF 抑制劑治療進(jìn)展的無法手術(shù)或晚期黑色素瘤患者，按 2:1 的比例隨機(jī)分組接受納武利單抗治療或化療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。研究結(jié)果顯示：納武單抗組 vs. 化療組的中位總生存期（mOS）分別為 16 個(gè)月 vs.14 個(gè)月（HR = 0.95，95.54%CI：0.73～1.24, P = 0.716），總緩解率 （ORR）27% vs.10%，中位緩解持續(xù)時(shí)間 32 個(gè)月 vs.13 個(gè)月，3/4 級(jí) AE 發(fā)生率 14% vs. 34%。最終 OS 未產(chǎn)生顯著性差異的獲益可能因納武單抗組治療退出率過高以及化療組的 crossover 的影響。

　　雖然由于一些客觀原因?qū)е?OS 的失敗，但納武單抗組的緩解率（ORR）和 AE 控制方面優(yōu)于化療的，因而總體上對(duì) CheckMate037 評(píng)價(jià)還是一個(gè)成功的臨床研究。FDA 也認(rèn)可這項(xiàng)臨床研究，批準(zhǔn)納武單抗二線用于伊匹單抗或 BRAF 抑制劑 (BRAF 基因突變) 治療進(jìn)展的晚期黑色素瘤患者。

　　圖：CheckMate037 的 OS 結(jié)果圖

　　CheckMate 067：王牌（YO 聯(lián)合）組合晚期黑色素瘤一線挑戰(zhàn)

　　最近幾年「YO」聯(lián)合（納武單抗+伊匹單抗）在各腫瘤的臨床研究的結(jié)果都比較理想，可以說是百時(shí)美施貴寶的「王牌組合」，在黑色素瘤中 YO 聯(lián)合研究是 CheckMate 067。

　　CheckMate 067 是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的 III 期研究，入組了年齡 18 歲或以上/組織學(xué)確診的不可切除初治 III 或 IV 期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，ECOG PS 評(píng)分 0-1 分，BRAF V600 突變狀態(tài)已知的患者，患者 1:1:1 隨機(jī)分配進(jìn)入納武單抗+伊匹單抗組、納武單抗單藥組、伊匹單抗單藥組。分層因素包括腫瘤 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)、BRAF 突變狀態(tài)、轉(zhuǎn)移分期。主要研究終點(diǎn)為 PFS 和 OS；聯(lián)合治療組或納武利尤單抗單藥組都和伊匹木單抗組進(jìn)行對(duì)比。次要終點(diǎn)為聯(lián)合方案或納武利尤單抗單藥組對(duì)比伊匹木單抗組的 ORR。

　　2018 年 Lancet Oncol 公布了 CheckMate067 的 4 年隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示：

　　PFS 方面，YO 聯(lián)合組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗組 mPFS 分別為:11.5、6.9 和 2.9 個(gè)月（見下圖 A）；

　　OS 方面，YO 聯(lián)合組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗三組的 mOS 分別為: 尚未達(dá)到、36.9 和 19.9 個(gè)月（見下圖 B）；4 年 OS 率分別為 53%、46% 和 30%。

　　在 BRAF 突變的腫瘤中分層患者的 OS，聯(lián)合治療組、納武利尤單抗組和伊匹木單抗組的 4 年 OS 率分別為 62%、50% 和 33%；而 BRAF 野生型患者中，三組的 4 年 OS 率分別為 49%、45% 和 28%。

　　根據(jù)患者的 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行分析，在 PD-L1<5% 的患者中，三組的 4 年 OS 率分別為 52%、45% 和 28%；在 PD-L1>5% 的患者中，三組的 4 年 OS 率分別為 61%、54% 和 36%。無論患者的 PD-L1 表達(dá)水平，聯(lián)合組的 OS 和 PFS 均顯著優(yōu)于伊匹木單抗組；在納武利尤單抗單藥和伊匹木單抗的對(duì)比中，無論患者的 PD-L1 表達(dá)水平，納武利尤單抗的 PFS 顯著優(yōu)于伊匹木單抗組；而 OS 優(yōu)勢僅在部分 PD-L1 表達(dá)的患者中觀察到。

　　「YO 聯(lián)合」不愧是百時(shí)美施貴寶的「王牌組合」，CheckMate 067 再次證實(shí)的「YO 聯(lián)合」強(qiáng)大的療效，同樣也再次證實(shí)了 PD-L1 狀態(tài)并不能預(yù)測聯(lián)合治療的獲益。但需要警惕的是，YO 聯(lián)合治療的 3/4 度 AE 發(fā)生率明顯增高：納武單抗組 3/4 度 AE 發(fā)生率 22%，伊匹單抗組 3/4 度 AE 發(fā)生率 28%，YO 聯(lián)合組的 3/4 度 AE 發(fā)生率竟然高達(dá)恐怖的 59%，超過了納武單抗組與伊匹單抗組 3/4 度 AE 總和（50%）。

　　圖，CheckMate 067 的 4 年隨訪 PFS 和 OS 結(jié)果

　　CheckMate 069: YO 聯(lián)合的 II 期臨床研究

　　CheckMate-069 研究是一項(xiàng)雙盲隨機(jī) II 期研究，在既往未接受治療（初治）不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展，包括 BRAF 野生型和 BRAF V600 突變陽性黑色素瘤，評(píng)估納武單抗+伊匹單抗組合療法相對(duì)于伊匹單抗單藥療法用于一線治療的療效和安全性。主要終點(diǎn)是 BRAF 野生型黑色素瘤患者中的客觀緩解率（ORR）。次要終點(diǎn)包括 BRAF V600 突變陽性黑色素瘤患者中的客觀緩解率（ORR）、安全性?？偵嫫冢∣S）為研究的一個(gè)探索性終點(diǎn)。

　　結(jié)果顯示，針對(duì) BRAF 野生型晚期黑色素瘤，納武單抗+伊匹單抗組與伊匹單抗單藥相比取得了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的客觀緩解獲益（ORR = 61% vs. ORR = 11%，p＜0.001），同時(shí)納武單抗+伊匹單抗治療組有 22%（n = 16）患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，伊匹單抗單藥組為 0%；中位無進(jìn)展生存期（PFS）數(shù)據(jù)尚未獲得。

　　針對(duì) BRAF 突變型黑色素瘤，納武單抗+伊匹單抗組也取得了相似的結(jié)果，中位無進(jìn)展生存期顯著延長（mPFS：8.5 個(gè)月 vs. 2.7 個(gè)月），疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 60%。此外，客觀緩解率（ORR）獨(dú)立于 PD-L1 狀態(tài)：PD-L1 陽性腫瘤中 ORR 為 58%，PD-L1 陰性腫瘤中 ORR 為 55%。該研究中，安全性與既往評(píng)估納武單抗+伊匹單抗方案的相關(guān)研究一致，主要包括 3-4 級(jí)結(jié)腸炎（17%）、腹瀉（11%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（11%）。

　　圖：CheckMate 069 的 2 年隨訪 OS 結(jié)果

　　CheckMate204:「YO」聯(lián)合與黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移

　　超過 70% 的 IV 期黑色素瘤患者最終會(huì)發(fā)展為腦轉(zhuǎn)移，而腦轉(zhuǎn)移正是這些患者疾病加重與死亡的主要原因之一。由于 CheckMate067 臨床研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者入組，CheckMate204 成為首個(gè)評(píng)估 YO 聯(lián)合治療用于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者的 II 期臨床研究。

　　該研究共納入 75 例黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者，這些患者均出現(xiàn)一處或多處無癥狀、大小在 0.5-3.0 cm 之間的腦轉(zhuǎn)移灶。參與研究的患者接受納武單抗（1 mg/kg）+伊匹單抗（3 mg/kg）的聯(lián)合治療，每 3 周一次，共計(jì) 4 次，之后序貫接受納武單抗（3 mg/kg）單藥維持治療，每 2 周一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)毒性反應(yīng)。在聯(lián)合治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的患者在毒性反應(yīng)緩解后可以使用納武單抗單藥治療，出現(xiàn)顱內(nèi)寡進(jìn)展的患者如果有可評(píng)估的腦轉(zhuǎn)移灶，允許其使用立體定向放療。

　　該研究的主要終點(diǎn)為顱內(nèi)（IC）臨床獲益率（CBR），即完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定 ≥ 6 個(gè)月的患者比例。

　　2018 年 NEJM 公布了 CheckMate204 隨訪 14 個(gè)月的結(jié)果，總的臨床獲益率為 57%，其中 26% 的患者達(dá)到顱內(nèi)完全緩解；30% 的患者達(dá)到部分緩解解。

　　圖：CheckMate204 顱內(nèi)/顱外/全身 PFS（圖 A）和 OS（圖 B）

　　好醫(yī)友總結(jié)

　　總體來說，通過 CheckMate 臨床研究我們?cè)俅未_認(rèn)了免疫治療在惡性黑色素瘤治療中毋庸置疑的地位。但需要注意的是 CheckMate 臨床研究絕大多數(shù)都是歐美人群為主，而對(duì)于黑色素瘤我國與歐美人群在發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大：

　　中國黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型為主，原發(fā)于肢端的黑色素瘤約占 50%，常見的原發(fā)部位多見于足底、足趾、手指末端及甲下等肢端部位，原發(fā)于黏膜，如直腸、肛門、外陰、眼、口鼻咽部位的黑色素瘤約占 20%～30%；

　　而對(duì)于白種人來說，原發(fā)于皮膚的黑色素瘤約占 90%，原發(fā)部位常見于背部、胸腹部和下肢皮膚；原發(fā)于黏膜的黑色素瘤只占 1%～5%。

　　因此對(duì)于我國惡性黑色素瘤人群的免疫治療效果還需進(jìn)一步探索，希望未來 O 藥能立足于中國，形成「中國版的 CheckMate」來服務(wù)于國人。