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近日，創(chuàng)新T細(xì)胞受體(TCR)療法Tebentafusp(IMCgp100)的3期試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，結(jié)果亮眼。

分析顯示，與現(xiàn)有療法相比，Tebentafusp使得初治轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(UM)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，總生存期(OS)顯著提高。

這是TCR療法取得的首個(gè)3期積極結(jié)果，也是雙特異性療法在實(shí)體瘤中取得的首個(gè)3期陽(yáng)性試驗(yàn)。

如果獲得批準(zhǔn)，Tebentafusp將成為40年來(lái)首個(gè)改善UM患者生存期的新療法。完整的結(jié)果將在下個(gè)月舉行的2020年ESMO免疫腫瘤學(xué)虛擬大會(huì)上發(fā)表。

▌對(duì)免疫療法不“感冒”的眼癌

好醫(yī)友介紹，葡萄膜黑色素瘤(UM)是成年人眼內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，起源于眼睛葡萄膜區(qū)的黑色素細(xì)胞。在國(guó)內(nèi)，它僅次于嬰幼兒視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，居眼內(nèi)惡性腫瘤的第二位。近50%的眼部黑色素瘤患者發(fā)生葡萄膜黑色素瘤轉(zhuǎn)移，中位生存期約為1年。

一半的UM患者經(jīng)歷全身治療后仍會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中，肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。UM一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，即便是全身治療也很少能夠延長(zhǎng)生命，通常在1年內(nèi)死亡，致死率極高。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已改變了皮膚黑色素瘤患者的生存結(jié)局，然而，免疫療法對(duì)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者通常無(wú)效。

目前，UM患者普遍缺乏有效的治療方法，而美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)《UM指南》建議將臨床試驗(yàn)作為轉(zhuǎn)移性疾病的首選方案，但迄今為止，成功的甚少。

由于治療方案有限，30多年來(lái)，轉(zhuǎn)移性UM患者的預(yù)后并沒(méi)有明顯改善，亟需更有效的療法。

▌精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞：Tebentafusp

Tebentafusp是一種新型雙特異性蛋白質(zhì)，由將靶向腫瘤抗原的TCR與結(jié)合CD3的免疫效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(immune-effector domain)聯(lián)合而成。

該藥被設(shè)計(jì)為專門靶向與黑素瘤相關(guān)抗原gp100的肽復(fù)合物，該肽在黑素瘤細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，在正常黑素細(xì)胞中弱表達(dá)，在其他組織中表達(dá)最低。

Tebentafusp通過(guò)重新定向和激活T細(xì)胞，來(lái)識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞。此前，F(xiàn)DA曾授予tebentafusp快速通道認(rèn)定和“孤兒藥”稱號(hào)。

▌更具優(yōu)勢(shì)的TCR療法

T細(xì)胞受體(TCR)改造的ImmTAC平臺(tái)，可以將其理解為抗腫瘤免疫激動(dòng)單克隆T細(xì)胞受體，它本質(zhì)上屬于一類新型的雙特異性生物大分子，是由工程化改造的TCR以及抗CD3的scFv組成。

TCR靶向結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞表面的人白細(xì)胞抗原(HLA)-肽(pHLA)復(fù)合物相結(jié)合，而抗CD3效應(yīng)結(jié)構(gòu)域參與并激活CD3+ T細(xì)胞。HLA提供的肽抗原約占蛋白質(zhì)組的90%，為ImmTAC分子提供了廣泛的潛在靶點(diǎn)。

CD3結(jié)構(gòu)域允許ImmTAC分子與沒(méi)有特異性T細(xì)胞的癌細(xì)胞接觸，通過(guò)T細(xì)胞的這種重定向，ImmTAC分子有望克服免疫檢查點(diǎn)抑制劑的缺點(diǎn)。

從理論上講，ImmTAC技術(shù)要比PD-1/PD-L1抗體更具有優(yōu)勢(shì)。因?yàn)闄z查點(diǎn)抑制劑需要預(yù)先存在的癌癥特異性T細(xì)胞，才能誘導(dǎo)癌細(xì)胞裂解，響應(yīng)率較低。

而ImmTAC分子通過(guò)特異性高親和力的TCR，識(shí)別腫瘤特異性抗原，激活T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞殺傷作用，有望突破現(xiàn)有抗體類藥物的局限。

▌臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮眼，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%!

名為IMCgp100-202的3期臨床試驗(yàn)(NCT03070392)，入組378名既往未接受治療(初治)的轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者，評(píng)估了Tebentafusp與研究人員選擇的療法來(lái)治療的效果。

這些療法包括達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)、抗CTLA-4療法“Y藥”伊匹單抗、抗PD-1療法“K藥”帕博利珠單抗。

患者按2：1的比例隨機(jī)分配接受藥物或安慰劑治療，主要終點(diǎn)是OS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期、客觀緩解率、緩解時(shí)間和疾病控制率。

中期分析結(jié)果顯示：

與其他療法相比，tebentafusp治療組目前的一年生存期為73%，顯著優(yōu)于其他療法組的58%。達(dá)到其主要臨床終點(diǎn)。不過(guò)，目前的數(shù)據(jù)尚未完全成熟。

此外，Tebentafusp還將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%，而其他療法達(dá)卡巴嗪為6%、伊匹單抗為12%、帕博利珠單抗為82%，達(dá)到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的預(yù)定義界值。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤這一生存率極低且亟需新療法的疾病，TCR療法Tebentafusp提高了這類患病人群的生存期。

同時(shí)，這一試驗(yàn)結(jié)果也讓我們看到了創(chuàng)新型TCR療法在臨床試驗(yàn)中的良好療效。未來(lái)，TCR療法不僅能改善UM患者生存期，還有望造福更多的癌癥患者。