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近日，JCO發(fā)布由美國臨床腫瘤學(xué)會制定的晚期肝細(xì)胞癌(HCC)系統(tǒng)治療指南。該指南對已發(fā)表的關(guān)于晚期HCC系統(tǒng)治療的III期隨機(jī)對照試驗(yàn)(2007-2020年)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧，并為該患者群體提供推薦的治療方案。該指南共納入9個(gè)III期隨機(jī)對照試驗(yàn)，討論多種治療方案，主推阿替利珠單抗聯(lián)用貝伐珠單抗(T+A)作為大多數(shù)HCC的一線治療方案。

肝癌系統(tǒng)治療現(xiàn)狀

1、一線治療方案PK

(1)索拉非尼對比安慰劑，OS顯著獲益!

在歐美地區(qū)開展的SHARP試驗(yàn)中，索拉非尼一線治療晚期肝癌的中位OS為14.8個(gè)月;而在亞太地區(qū)開展的ORIENTAL試驗(yàn)的結(jié)果表明，索拉非尼組的中位OS為6.5個(gè)月。

(2)侖伐替尼對比索拉非尼，達(dá)到非劣效結(jié)果

REFLECT研究的臨床數(shù)據(jù)顯示，中位OS(總生存期)樂伐替尼組有延長趨勢(13.6m vs 12.3m)，雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是REFLECT的亞組分析發(fā)現(xiàn)，樂伐替尼組的中國+臺灣+香港的中位OS比索拉組延長了整整4.8個(gè)月，差異顯著!此外，樂伐替尼對于乙肝相關(guān)性肝癌療效更佳。

(3)“T+A”對比索拉非尼，首次獲得優(yōu)效結(jié)果

IMbrave150研究顯示，“T+A”方案OS明顯優(yōu)于索拉非尼。索拉非尼組中位OS為13.2個(gè)月，“T+A”組暫未達(dá)到;“T+A”方案mPFS為6.8個(gè)月，ORR高達(dá)27.3%，DCR為73.6%;相較于索拉非尼均有明顯改善。

(4)納武利尤單抗對比索拉非尼，未達(dá)到預(yù)期結(jié)果

ChcekMate-459研究結(jié)果顯示，OS差異不具有顯著性，在納武利尤單抗組中，ORR為16%，4%為CR，12%為PR;而在索拉非尼組中，6%為PR，1%為CR。

2、二線治療方案PK

(1)瑞戈非尼對比安慰劑，臨床療效指標(biāo)均有獲益

RESOURSE研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑞戈非尼的OS明顯更好(10.6 vs 7.6個(gè)月)。一線索拉非尼序貫瑞戈非尼治療總生存較長(26.0個(gè)月 vs 19.2個(gè)月)。其他結(jié)果，包括PFS、DCR和ORR，瑞戈非尼都有明顯獲益。

(2)卡博替尼對比安慰劑，OS顯著獲益

CELESTIAL研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，卡博替尼的OS明顯更好(10.2個(gè)月 vs 8.0個(gè)月)。其他結(jié)果，包括PFS、DCR和ORR，卡博替尼相對于安慰劑治療也有顯著優(yōu)勢。

(3)雷莫蘆單抗對比安慰劑，AFP≥400 ng/mL患者OS和PFS顯著改善

REACH-2研究結(jié)果表明，針對AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，雷莫蘆單抗治療接受過索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者的ORR為4.6%，中位PFS為2.8個(gè)月，中位OS為8.5個(gè)月。相對于安慰劑，雷莫蘆單抗在OS和PFS上有顯著改善，ORR在各組之間沒有顯著差異。

(4)帕博利珠單抗對比安慰劑，ORR達(dá)17%!

基于KEYNOTE-224 研究，帕博利珠單抗獲批肝癌二線治療。試驗(yàn)結(jié)果表明，患者的客觀反應(yīng)率(ORR)為17%，完全緩解率(CR)為1%，部分緩解率(PR)為16%，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間(DOR)≥6個(gè)月的比例為89%，DOR≥12個(gè)月的比例為56%。

指南推薦：一線治療首選“T+A”

1、一線治療：

推薦1：阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可作為大多數(shù)Child-Pugh A級、ECOG評分 0-1分的晚期HCC患者的一線治療，若出現(xiàn)食管靜脈曲張則應(yīng)給予相應(yīng)管理。

推薦2：如果存在阿替利珠單抗和(或)貝伐珠單抗治療禁忌，可采用酪氨酸激酶抑制劑索拉非尼或侖伐替尼作為Child-Pugh A級、ECOG評分0-1分的晚期HCC患者的一線治療藥物。

根據(jù)IMbrave150試驗(yàn)的結(jié)果，建議將阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療。如果有禁忌，建議使用索拉非尼和侖伐替尼。在從推薦2中提出的備選辦法中選擇時(shí)，可考慮以下幾點(diǎn)：

(1)在RCT中，與索拉非尼相比，侖伐替尼的總體生存率不低于索拉非尼;然而，侖伐替尼的總體反應(yīng)和PFS有明顯的改善;

(2)總的來說，索拉非尼的反應(yīng)率很低，但改善了疾病進(jìn)展的時(shí)間，延長了疾病的穩(wěn)定性;

(3)與索拉非尼相比，接受侖伐替尼治療患者的生活質(zhì)量評分顯示了病情惡化的延遲。

2、二線治療：

推薦1：對于使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療的患者，可推薦使用酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼、瑞戈非尼)二線治療。目前還沒有關(guān)于阿替利珠單抗+貝伐珠單抗一線治療耐藥后治療方案的數(shù)據(jù)公布，專家小組認(rèn)為，可以提供TKI，最好是索拉非尼或侖伐替尼。卡博替尼或瑞戈非尼也是二線治療的合理選擇。

推薦2：對于使用索拉非尼或侖伐替尼一線治療的患者，二線治療方案包括卡博替尼、瑞戈非尼(用于先前耐受索拉非尼的患者)、雷莫蘆單抗(用于甲胎蛋白≥400 ng/mL的患者)或阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(如果患者無法使用該方案作為一線治療);帕博利珠單抗或納武利尤單抗對于部分患者(特別是TKI不能耐受或禁忌的患者)也是合理的選擇。

推薦3：在一線索拉非尼或侖伐替尼治療之后，帕博利珠單抗或納武利尤單抗是合理的選擇，可能被認(rèn)為是合適的候選者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能對有禁忌癥或不能耐受TKIs的患者特別有益。

二線TKI的選擇：

(1)索拉非尼和瑞戈非尼具有幾乎相同的分子結(jié)構(gòu)，瑞戈非尼可能具有相似但更強(qiáng)的毒性特征，因此，雷戈拉非尼的適當(dāng)人群將是肝功能Child-Pugh A級患者，他們在疾病進(jìn)展前至少耐受400mg索拉非尼20天或更長時(shí)間。

(2)卡博替尼是對那些不能接受治療的患者進(jìn)行評估的，對于那些不能接受或不能接受索拉非尼或其他先前系統(tǒng)治療的患者來說，這將是一種選擇。

(3)在二線應(yīng)用抗血管生成藥物雷莫盧單抗的患者中，AFP≥400 ng/mL的索拉非尼耐藥/不耐受患者的有明顯的的生存獲益。

此外，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在肝癌二線治療中的數(shù)據(jù)相似，專家小組同意，ICIs二線治療可能特別有利于那些由于性能狀況惡化而對TKIs有禁忌癥或不能耐受的患者，進(jìn)一步討論了ICIs在二線治療中的作用。

好醫(yī)友了解到，最后IMbrave150研究一線治療晚期肝癌的結(jié)果推斷，專家小組的意見是，在某些已經(jīng)或不能耐受一線索拉非尼或侖伐替尼的患者中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗可被作為二線治療，大多數(shù)接受二線治療的患者在開始一線治療時(shí)沒有機(jī)會使用這種組合。

3、三線治療

在CELESTIAL試驗(yàn)中，192例(27%)患者接受了卡博替尼三線全身治療。在該亞組患者中，安慰劑組和卡博替尼組的中位生存期均為8.6個(gè)月，但卡博替尼顯著改善了PFS，提示卡博替尼是晚期肝癌三線治療的合適選擇。