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如今，腫瘤已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，目前國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀是怎樣?基因檢測(cè)應(yīng)該注意什么?

問(wèn)：目前國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀是怎樣?

答：從發(fā)病機(jī)制而言，腫瘤是一種分子疾病，因此，精準(zhǔn)一定是未來(lái)的發(fā)展方向。結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療，大體可以分為兩個(gè)部分：其一，對(duì)于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的M0期患者，依舊是以手術(shù)為主進(jìn)行治療，精準(zhǔn)治療的迫切性和價(jià)值相對(duì)較低，不過(guò)在圍手術(shù)期已經(jīng)開(kāi)始根據(jù)分子分型選擇治療方案;其二，發(fā)生轉(zhuǎn)移的M1期患者，即老百姓常說(shuō)的晚期腸癌，該領(lǐng)域是精準(zhǔn)治療進(jìn)展最為突出的板塊。晚期結(jié)直腸癌患者需要對(duì)四個(gè)基因進(jìn)行檢測(cè)，主要包括：微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)狀態(tài)、RAS基因、BRAF基因、HER2基因。這四個(gè)基因的檢測(cè)結(jié)果可以將晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行劃分，從而選擇相應(yīng)的精準(zhǔn)治療。

基于KEYNOTE-177研究結(jié)果，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)的晚期腸癌的一線免疫治療勢(shì)在必行，所以，此類患者必須單獨(dú)列出。剩余的患者，根據(jù)RAS、BRAF、HER2基因突變情況以及原發(fā)灶部位進(jìn)行治療選擇，例如：RAS和BRAF野生，HER2不擴(kuò)增，原發(fā)灶在左側(cè)，則一線選擇化療聯(lián)合EGFR單抗，其他患者一線選擇化療聯(lián)合VEGF單抗。這就是晚期結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的雛形，相對(duì)肝癌、胃癌、食管癌，結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)治療成熟度已屬前列。

問(wèn)：結(jié)直腸癌患者進(jìn)行基因檢測(cè)應(yīng)該注意什么?

答：從基因公司的角度，在努力讓基因檢測(cè)實(shí)現(xiàn)最佳化，因此，質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該不存在問(wèn)題?，F(xiàn)在最大的問(wèn)題是盡管每一個(gè)Panel都是泛腫瘤，但是，每一個(gè)公司所檢測(cè)的數(shù)目、檢測(cè)的基因種類、報(bào)告出具的特點(diǎn)都不一致。作為醫(yī)生應(yīng)該知道如何去閱讀該報(bào)告以及應(yīng)該制定何種套餐對(duì)患者進(jìn)行檢測(cè)。

問(wèn)：結(jié)直腸癌基因檢測(cè)應(yīng)該如何取舍?

答：基因檢測(cè)的最終目的是對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)。若是檢測(cè)結(jié)果將影響臨床實(shí)踐，則該檢測(cè)必須進(jìn)行;若檢測(cè)對(duì)臨床實(shí)踐的影響并不大，則對(duì)部分檢測(cè)項(xiàng)目可以適當(dāng)舍棄。

問(wèn)：MSI-H的晚期腸癌，免疫治療是否具備和其他治療聯(lián)合的可能?

答：KEYNOTE-177研究是今年結(jié)直腸癌免疫治療進(jìn)展中最燦爛的一顆明星。由于MSI-H晚期結(jié)直腸癌的特殊性，在研究結(jié)果出現(xiàn)之前，大家都知道對(duì)于此類患者，使用免疫治療一定成功，只是不知道成功的程度。在研究結(jié)果出現(xiàn)之后，療效令人震驚，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)可以翻一倍，毒副作用的發(fā)生率從66%下降至22%，可謂低毒高效的治療方案。

如今，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥治療網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南已經(jīng)進(jìn)行了修改，將KEYNOTE-177方案進(jìn)行了一線推薦。不出意外，今年年底中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)指南亦會(huì)進(jìn)行相應(yīng)修改。

當(dāng)然，追求療效的腳步永無(wú)止境。從KEYNOTE-177研究可知，盡管患者具備MSI-H，但是若腫瘤負(fù)荷較大、體力狀況較差、年紀(jì)較大，尤其是合并RAS基因突變，可能對(duì)免疫治療耐藥。在免疫治療之前，可能需要通過(guò)化療、靶向?qū)⒛[瘤負(fù)荷降低后，再使用免疫治療。未來(lái)，免疫與免疫聯(lián)合、免疫與化療聯(lián)合、免疫與靶向聯(lián)合，對(duì)于免疫治療單藥耐藥的患者，可能是一個(gè)可選的治療方向。

問(wèn)：MSI-H的患者能否通過(guò)免疫治療免除手術(shù)?

答：在臨床實(shí)踐中已經(jīng)遇到了此類患者。隨著此類患者的增多，大家想知道此類患者所占的百分比是多少。不過(guò)，從個(gè)人的角度，可能KEYNOTE-177研究中真正實(shí)現(xiàn)pCR的患者應(yīng)該有限，但是一定有MSI-H的患者能夠通過(guò)免疫治療免于手術(shù)。

問(wèn)：KEYNOTE-177研究的總生存(OS)結(jié)果如何?

答：相信免疫治療在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的OS一定足夠長(zhǎng)。在KEYNOTE-177研究既存在研究外部交叉，也存在研究?jī)?nèi)部交叉，即免疫治療在結(jié)直腸癌領(lǐng)域不論早、晚使用，只要有效，療效都一定足夠。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，把三個(gè)細(xì)胞毒藥物、兩大類靶向藥，甚至三線的瑞戈非尼用上，效果會(huì)更好。

如果KEYNOTE-177研究最終結(jié)果顯示，交叉患者的OS更長(zhǎng)，則說(shuō)明即使在免疫治療時(shí)代，all in的治療理念依舊存在。當(dāng)然，該理念是建立在對(duì)于免疫治療不是足夠敏感的人群。對(duì)于免疫治療特別敏感的患者，免疫治療單藥亦依然足夠。

問(wèn)：對(duì)于MSS的結(jié)直腸癌患者，進(jìn)行了哪些免疫治療的探索?

答：國(guó)外現(xiàn)在已有研究，針對(duì)MSS的結(jié)直腸癌患者，在同步放化療之后加上納武利尤單抗治療，再進(jìn)行TME手術(shù)。結(jié)果令人震驚，4/15治療有效，其中2例達(dá)到病理完全緩解(pCR)，1例殘存了1%。

好醫(yī)友了解到：我們自己亦對(duì)結(jié)直腸癌患者，設(shè)計(jì)了單臂的Ⅱ期臨床研究，入組了36例患者，給予短程放療+(化療+PD-1抑制劑)+TME手術(shù)。在進(jìn)行手術(shù)的10例患者，6例達(dá)到了pCR，其中5例為MSS，1例為MSI-H;還有20例患者未進(jìn)行手術(shù)，我們期待這些患者術(shù)后的研究結(jié)果。