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對(duì)于靶向藥，你是不是只知道EGFR和ALK?其實(shí)這兩類致病基因患者加起來只有全部非小細(xì)胞肺癌的20%多一點(diǎn)，如果它們是陰性的，我們還有別的靶向藥可用嗎?

或者說，除了這兩個(gè)常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因靶向藥，還有哪些新出現(xiàn)的藥物值得關(guān)注?

▌這些靶點(diǎn)成為“新寵”

目前國際上臨床可及的肺癌基因靶點(diǎn)已從EGFR、ALK擴(kuò)展到RET、BRAF、ROS1、MET14外顯子(跳躍突變)以及NTRK等。從去年開始，占據(jù)非小細(xì)胞肺癌基因突變比例最高的KRAS突變也有了靶向藥，并且獲得NCCN指南的推薦。

KRAS是NSCLC中最常見的突變，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以來，KRAS被視為NSCLC靶向治療的“噩夢(mèng)”——居然沒有合適的靶向藥可用。

這一“僵局”最終在2019年的ASCO年會(huì)上被“打破”了。針對(duì)KRAS G12C突變的靶向藥AMG510，最終以96%的疾病控制率、48%的總生存率獲得成功。FDA因此確立了AMG510用于KRAS突變肺癌治療的“孤兒藥”地位。

另一個(gè)KRAS靶向藥MRTX849，在肺癌領(lǐng)域的表現(xiàn)與AMG510不分伯仲。匯集Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗(yàn)和Ⅱ期臨床試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)，MRTX849單藥治療達(dá)到45%客觀緩解率。這些早期的研究能否轉(zhuǎn)化為長期的反應(yīng)我們將一起期待。

新的靶點(diǎn)，以RET重排為代表，目前已經(jīng)開發(fā)出的pralsetinib(BLU-667)和selpercatinib(LOXO-292)，是兩類高選擇性RET抑制劑。在臨床研究中展現(xiàn)出很好的安全性，與常規(guī)治療相比，腫瘤緩解率明顯提高。難能可貴的是，即便是經(jīng)歷過多種治療手段的患者、以及腦轉(zhuǎn)移患者也有明顯效果。

EGFR-TKI是靶向治療領(lǐng)域研究得最早，也是最透徹的一類藥物。然而針對(duì)EGFR 20外顯子突變(EGFR 20ins)的藥物卻依舊缺乏好的“落地”。而在2020ESMO大會(huì)上，多款藥物的新數(shù)據(jù)公開，波奇替尼、TAK-788(Mobocertinib)療效顯著，其中TAK-788(Mobocertinib)已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定資格。

另一個(gè)少見驅(qū)動(dòng)基因——MET14外顯子(跳躍突變)，目前已有多種藥物證實(shí)有效，其中的佼佼者分別是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼(Savolitinib)等靶向藥。MET基因既可以是原發(fā)腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因，也是EGFR靶向藥耐藥突變之一，因此MET靶向藥可以作為潛在的多線治療藥物。其中，沃利替尼有望成為國內(nèi)最具潛力、最早上市的MET抑制劑。

▌這些藥物值得關(guān)注

恩曲替尼(Entrectinib)是一種新型酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。用于局部晚期NSCLC進(jìn)展后，或者是ROS1驅(qū)動(dòng)基因陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。該藥還具有抗NTRK融合基因活性，已獲FDA批準(zhǔn)。這是繼帕博利珠單抗(K藥)和拉羅替尼(Larotrectinib)后，另一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的“廣譜”抗癌藥。Larotrectinib也是針對(duì)NTRK融合的高活性靶向藥藥物。

Larotrectinib耐藥后怎么辦?有關(guān)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始研發(fā)二代NTRK抑制劑了，名字叫LOXO-195。部分拉羅耐藥患者在經(jīng)過LOXO-195的治療之后腫瘤縮小明顯，有一位在用藥一個(gè)月后，腫瘤幾乎消失!

DS-8201的出現(xiàn)，為HER2突變/高表達(dá)的實(shí)體瘤患者(肺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌)帶來新希望，使HER2靶點(diǎn)強(qiáng)勢(shì)崛起。初期數(shù)據(jù)顯示，62%的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)DS-8201治療有響應(yīng)。另一個(gè)“抗體耦聯(lián)”靶向藥物T-DM1同樣可用于HER2變異的非小細(xì)胞肺癌患者的精準(zhǔn)治療。

靶向藥聯(lián)合方案——達(dá)拉非尼(Dabrafenib)+ 曲美替尼(trametinib)，分別針對(duì)MEK和BRAF突變。既往研究已證明，存在BRAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者對(duì)該方案有明確反應(yīng)。2016年完成的2期臨床研究將其擴(kuò)展到具有相同突變的NSCLC中，這個(gè)聯(lián)合靶向方案也顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，安全性可控。在晚期NSCLC的一線治療中，達(dá)拉非尼單藥治療有效也是明確的。

▌老靶向藥“失效”了，更新?lián)Q代讓耐藥“不是事兒”

由于非小細(xì)胞肺癌具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致針對(duì)特定基因的靶向藥在使用一段時(shí)間后，不可避免的會(huì)出現(xiàn)“耐藥”現(xiàn)象。既往消減下去的腫瘤又重新變大了。

對(duì)耐藥機(jī)制的研究與發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致新一代的靶向藥物出現(xiàn)。

與TAK-788相同，JNJ-6372也可用于EGFR 20號(hào)外顯子插入突變(EGFR 20ins)的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者。但JNJ-6372的療效并不限于EGFR20ins患者，在三代EGFR-TKI耐藥患者中同樣顯示出一定的療效。

在一項(xiàng)JNJ-6372單藥治療的Ⅰ期研究中，共納入了108位EGFR突變晚期的非小細(xì)胞肺癌患者，其中有58位患者位出現(xiàn)了三代靶向藥耐藥，結(jié)果顯示，59位患者的總有效率為28%。而在今年的ESMO大會(huì)上，JNJ-6372單藥或聯(lián)合Lazertinib治療非小細(xì)胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(CHRYSALIS研究)公布的結(jié)果顯示：在45例奧希替尼耐藥患者中，總有效率可以達(dá)到36%，DCR(疾病控制率)達(dá)到60%。

2020年3月10日，F(xiàn)DA授予肺癌新藥JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性療法認(rèn)定。

除了EGFR致病突變靶向藥，針對(duì)ALK轉(zhuǎn)位的下一代靶向藥也如“雨后春筍”般不斷出現(xiàn)。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿來替尼，乃至于多靶點(diǎn)肺癌靶向藥——布加替尼，都將補(bǔ)位初代ALK抑制劑耐藥后空缺。

▌新一代TKI靶向藥，讓患者不再懼怕“腦轉(zhuǎn)”

有意思的是，新一代靶向藥，如前面聊到的奧希替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼等，不僅在療效上超越了初代靶向藥，而且還能很好的穿越“血腦屏障”，起到清除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶的作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的研究成果證實(shí)了這一點(diǎn)。

這些藥物的顱內(nèi)活性極大的改變了肺癌患者肺外病變治療的“局勢(shì)”。以往，一旦出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)，似乎就只剩下“放療”一條路可走了。如今，靶向藥“入局”轉(zhuǎn)移病灶，真是一個(gè)“大大的”歡喜!

▌靶向治療的未來什么樣?

隨著針對(duì)KRAS、EGFR20外顯子和HER2等靶點(diǎn)的新藥出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的廣泛分子檢測(cè)結(jié)果正變得越來越有價(jià)值。將來，你的基因檢測(cè)報(bào)告將成為實(shí)現(xiàn)長期控癌的“定海神針”。

說了這么多，下一個(gè)十年，我們有機(jī)會(huì)獲得更多肺癌靶向藥嗎?

從藥品研發(fā)的角度，我們似乎在做一個(gè)“填空題”，試圖實(shí)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因的“全覆蓋”。

與此同時(shí)，國家藥品引進(jìn)和開發(fā)也在同期進(jìn)行著。隨著醫(yī)療保險(xiǎn)和藥品價(jià)格改革的推進(jìn)，好醫(yī)友不禁期盼起來——讓我們的生命跑得再“久”一些吧，只要趕上靶向治療的發(fā)展速度，活過下一個(gè)五年就不再是“夢(mèng)想”了!

來源：肺癌康復(fù)圈