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俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心--亞瑟·詹姆斯癌癥醫(yī)院和理查德·索洛夫研究所的研究人員進行了一項新研究，揭示了凝血蛋白和血小板如何促進癌癥發(fā)展，并抑制癌癥免疫反應(yīng)。

研究結(jié)果表明，凝血酶是血液中的一種凝結(jié)蛋白，導(dǎo)致血小板釋放轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-b1)，TGF-b1可促進乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和其他癌癥的發(fā)展，并且抑制免疫系統(tǒng)對抗癌癥。

此外，TGF-b1是導(dǎo)致癌癥患者進行免疫治療(例如PD1抑制劑)失敗的主要原因。這項研究為腫瘤抵抗免疫治療并對治療藥物敏感的原因提供了新的解釋。

研究人員利用動物模型顯示，抑制凝血酶活性可阻止TGF-1b的釋放，并使對抗PD-1免疫療法有抵抗力的癌癥易受這些藥物的作用。研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上。

“這項研究中，我們描述了凝血酶和TGF-b1之間的直接聯(lián)系，TGF-b1是一種促進癌癥發(fā)展并抑制免疫細胞攻擊腫瘤的細胞因子。如果系統(tǒng)地干擾這一機制，可以阻止TGF-1b的釋放，并改變腫瘤的微環(huán)境，有利于抗癌免疫反應(yīng)。”首席研究員Zihai Li說。

Li指出，癌癥類似于未愈合的傷口，不斷激活凝血途徑，并在腫瘤內(nèi)和周圍產(chǎn)生高濃度的凝血酶。這進而導(dǎo)致慢性血小板活化和TGF-1b的釋放。TGF在癌癥的發(fā)展中起著重要的作用，具體來說，TGF-b1改變了腫瘤微環(huán)境，保護癌細胞免受免疫細胞的攻擊。

研究表明，抑制TGF-b1可以增強免疫治療效果。如果能夠有效地抑制TGF-b1釋放，它將為癌癥治療開辟新的途徑。

在這項研究中，Li和他的同事使用了來自癌癥患者的血液樣本、基因分析、細胞系和動物模型，研究了成熟的TGF-1b釋放的潛在機制以及阻止這種釋放，作為癌癥免疫療法的意義。

主要結(jié)論包括：

凝血酶裂解一種稱為GARP的分子(主要是糖蛋白a重復(fù)序列)，這種分子存在于血小板表面;

GARP裂解導(dǎo)致血小板釋放成熟的TGF-1b;

需要進行這種裂解才能激活血小板TGF-b1;

使用抑制劑達比加群酯(dabigatran etexilate)阻斷凝血酶可顯著改變腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤浸潤T細胞、自然殺傷細胞和中性粒細胞的數(shù)量和活性。

總而言之，研究揭示了癌癥免疫逃逸的機制，該機制涉及凝血酶介導(dǎo)的GARP裂解和血小板釋放TGF-b1，這也表明阻斷GARP裂解可能是克服癌癥對免疫療法耐藥性的有效治療策略。