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近日，美國FDA正式批準(zhǔn)有史以來第一款口服TRK抑制劑Vitrakvi (larotrectinib)，用于治療具有神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的的成人及兒童的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

與以往靶向藥物最大的不同是，Larotrectinib不是針對(duì)某個(gè)解剖位置的腫瘤，而是作為一款廣譜腫瘤藥來開發(fā)，用于所有攜帶NTRK融合基因的成人或兒童實(shí)體瘤患者。

精準(zhǔn)靶向：TRK基因融合

TRK基因融合指的是由于染色體變異，導(dǎo)致NTRK基因家族成員(NTRK1、NTRK2、NTRK3)與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長。NTRK基因融合可以發(fā)生在身體的任何部位，因此，TRK融合腫瘤可能出現(xiàn)在多種成人和兒童實(shí)體瘤中。

據(jù)估計(jì)，超過60%患有某些罕見癌癥的成人和兒童患者都受到這種基因融合的影響。TRK融合在腫瘤發(fā)生早期即出現(xiàn)，并在腫瘤生長和播散過程中持續(xù)存在。

Larotrectinib(代號(hào)為LOXO-101)由Loxo Oncology公司研發(fā)，作為一種強(qiáng)效、口服、選擇性原肌球蛋白受體激酶(TRKs)抑制劑，旨在直接靶向TRK(包括TRKA、TRKB、和TRKC)，關(guān)閉導(dǎo)致TRK融合腫瘤生長的信號(hào)通路。目前Larotrectinib已被證明在廣泛的年齡和腫瘤類型的TRK融合癌癥中，具有持久的抗腫瘤活性作用和良好的耐受性。

籃子試驗(yàn)：涉及17種腫瘤

今年2月，英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)在線發(fā)表了Larotrectinib(LOXO-101)同時(shí)進(jìn)行的三項(xiàng)安全性和有效性研究結(jié)果。研究采用“籃子試驗(yàn)”(basket trial)形式，即不按照患癌組織來募集患者，而是按照腫瘤的分子特征來募集患者。

從2015年3月到2017年2月，研究人員分析了55例參加了3項(xiàng)正在進(jìn)行的I期、II期臨床試驗(yàn)的TRK基因融合患者的數(shù)據(jù)。這些患者年齡從4個(gè)月到76歲不等，涉及17種不同的實(shí)體瘤，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、膽管癌、嬰兒型纖維肉瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、闌尾癌和其他6類軟組織肉瘤等17種腫瘤。這些患者通過檢測手段確定屬于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合，之前進(jìn)行過治療。

驚人療效：總應(yīng)答率高達(dá)81%

研究顯示，Larotrectinib帶來的總體應(yīng)答率(ORR)達(dá)到75%!患者出現(xiàn)緩解的中位時(shí)間為1.8個(gè)月。并且，緩解與NTRK融合類型和患者年齡無關(guān)。55%的患者在治療一年后仍處于無進(jìn)展生存期，并且71%的患者仍處于緩解中。更驚人的是，Larotrectinib在治療攜帶TRK融合腫瘤的兒童患者時(shí)，總體緩解率高達(dá)93%。

而根據(jù)今年10月在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)顯示， 54位NTRK融合的患者，使用Larotrectinib治療后，17%的患者腫瘤完全消失，有效率高達(dá)82%。所以，截止目前，一共有55+54=109位NTRK融合的患者用過Larotrectinib，總體有效率保持在81%!

奇跡案例：腹部罕見腫瘤消失

2016年，13歲的Briana被診斷出腹部有一種罕見的腫瘤，包裹在她的主動(dòng)脈周圍。做手術(shù)太危險(xiǎn)了，于是她的家人帶著Briana到達(dá)拉斯的兒童健康中心，那里的外科教授Stephen Megison不得不在移除大部分腫瘤的同時(shí)去除了一部分主動(dòng)脈。但是，癌癥又開始增長。

Laetsch博士對(duì)她的腫瘤進(jìn)行了基因檢測，發(fā)現(xiàn)Briana的癌細(xì)胞有TRK融合現(xiàn)象，這意味著新藥larotrectinib可能會(huì)起到作用。Briana參加了larotrectinib的1期臨床試驗(yàn)，幾周之內(nèi)，她的腹部疼痛和腫脹消失，掃描顯示她的腫瘤顯著縮小。將近兩年后，Briana重返校園!

出國看病行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者好醫(yī)友指出，目前Larotrectinib還未在國內(nèi)上市。對(duì)于檢測出NTRK基因融合的癌癥患者，可以嘗試申請(qǐng)國外的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

耐藥怎么辦?“升級(jí)版”已經(jīng)在路上

Larotrectinib雖然很“神”，但它跟其他靶向藥一樣，也有耐藥的“通病”。研究發(fā)現(xiàn)，該藥耐藥機(jī)理與EGFR類似，主要是靶點(diǎn)本身(NTRK基因)產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變、TRKB出現(xiàn)G639R突變或TRKC出現(xiàn)G623R突變。

好在，針對(duì)這個(gè)問題，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)開發(fā)出來了，專門對(duì)抗耐藥的新突變。好醫(yī)友獲悉，LOXO-195已被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，為耐藥患者帶來新希望。

參考來源：ir.loxooncology、nejm.org