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　　帕金森病是一種常見的神經(jīng)功能障礙疾病，主要影響中老年人，多在65歲以后發(fā)病，是僅次于腫瘤、心腦血管病之后中老年人的“第三大殺手”。

　　目前，全球約1000多萬人患有帕金森病。在我國(guó)，就有超300萬名患者，且該病已呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)。

　　▌“不死的癌癥”——帕金森

　　帕金森病的主要癥狀表現(xiàn)是靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵直以及姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，此外還有注意力減退、癡呆、抑郁、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

　　帕金森病起病隱匿，病程進(jìn)展緩慢，多數(shù)患者的病程在10年以上，需要終生治療，也被稱為“不死的癌癥”。

　　目前，由于該病呈緩慢加重趨勢(shì)，且無徹底治愈的辦法。因此，治療目標(biāo)主要以控制癥狀，改善患者生活質(zhì)量為主。臨床上常用的有復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑和抗膽堿藥物等。

　　帕金森病主要是由于大腦黑質(zhì)發(fā)生病變，無法正常分泌多巴胺而導(dǎo)致的。

　　而導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳、環(huán)境因素、年齡老化等均可能與多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡有關(guān)。

　　此外，除多巴胺系統(tǒng)功能下降外，帕金森病的致病因素還包括α-突觸核蛋白聚集、線粒體功能失常、氧化應(yīng)激等。

　　▌新通路、新思路!帕金森有望治療

　　近日，發(fā)表在今年4月《科學(xué)進(jìn)展》雜志上的一篇研究發(fā)現(xiàn)：一種激活A(yù)MPK的糖尿病藥物，不僅可以抑制癌癥，也可能有助于恢復(fù)神經(jīng)退行性疾病患者的功能。

　　“維穩(wěn)”的線粒體自噬

　　線粒體自噬是指細(xì)胞通過自噬的機(jī)制選擇性地清除受損線粒體的過程。通常情況下，帕金蛋白會(huì)清除被細(xì)胞應(yīng)激破壞的線粒體，使新的線粒體取代它們。這對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有至關(guān)重要的作用。

　　線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制有多種，包括自噬相關(guān)基因(ATGs)、PINK1-Parkin途徑等等。其中，PINK1/Parkin途徑是最主要的途徑，且在帕金森等多種疾病的發(fā)病中有重要作用。

　　線粒體自噬的失調(diào)將導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如神經(jīng)退行性疾病(含帕金森)、2型糖尿病、癌癥和心血管疾病等。

　　十多年前，研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為AMPK的酶，對(duì)線粒體損傷等在內(nèi)的多種細(xì)胞應(yīng)激高度敏感，該酶通過激活一種稱為ULK1的酶來控制自噬。隨后，研究人員開始尋找由ULK1直接激活的自噬相關(guān)蛋白。

　　研究人員篩選了50多種不同的蛋白之后發(fā)現(xiàn)，像線粒體自噬這樣重要的過程主要是由三個(gè)參與者共同發(fā)起——首先是AMPK，然后是ULK1，其次是帕金蛋白。

　　AMPK可以通過ULK1發(fā)出一個(gè)“提示”信號(hào)輸出到帕金蛋白，檢查傳入的第一波受損線粒體。如有必要，促使不太嚴(yán)重受損的線粒體恢復(fù)功能。但在帕金森病患者體內(nèi)，帕金蛋白發(fā)生突變，導(dǎo)致該蛋白無法清除受損的線粒體。

　　AMPK是細(xì)胞新陳代謝的中心傳感器，它被一種叫做LKB1的腫瘤抑制蛋白激活，該蛋白與多種癌癥有關(guān)。

　　一些藥物，如治療2型糖尿病的二甲雙胍可以激活A(yù)MPK。同時(shí)，大量研究表明，服用二甲雙胍的糖尿病患者罹患癌癥和衰老合并癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，二甲雙胍目前正在進(jìn)行“抗衰老”的臨床試驗(yàn)。

　　線粒體自噬是維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要一環(huán)，但其中的機(jī)制比較復(fù)雜，相互聯(lián)系和制衡。

　　而通過激活A(yù)MPK通路，可能有助于恢復(fù)神經(jīng)退行性疾病患者的功能。這也為帕金森病患者的治療帶來了新思路和新療法。

　　▌基因療法值得期待

　　帕金森病基因療法領(lǐng)域，也有了新的進(jìn)展。

　　去年，在2020國(guó)際帕金森病與運(yùn)動(dòng)障礙大會(huì)(MDS)虛擬會(huì)議上，一種腺病毒2型(AAV2)血清載體基因療法NBIb-1817(VY-AADC)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)引起廣泛關(guān)注。該療法可編碼人類AADC基因，幫助在大腦產(chǎn)生AADC酶，從而將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺。

　　長(zhǎng)達(dá)3年的試驗(yàn)研究表明：

　　NBIb-1817能持續(xù)改善患者的運(yùn)動(dòng)功能，包括：延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)功能“開啟”期和縮短運(yùn)動(dòng)障礙的“關(guān)閉”期，降低患者口服藥物的需求，而且還顯示出疾病分期的改善。

　　好醫(yī)友獲悉，進(jìn)一步評(píng)估NBIb-1817治療帕金森病患者安全性和有效性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，值得期待。

　　數(shù)十年來，晚期帕金森病的治療標(biāo)準(zhǔn)一直沒有明顯進(jìn)展，越來越多在研新療法，有望為帕金森病患者帶來新的希望，改善患者生活質(zhì)量。