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今年1月，美國(guó)FDA為鐮狀紅細(xì)胞病(SCD)新藥voxelotor授予了突破性療法認(rèn)定、快速通道資格、孤兒藥資格和罕見小兒疾病資格。歐洲藥品管理局(EMA)將voxelotor列入其優(yōu)先藥品(PRIME)計(jì)劃，而歐洲委員會(huì)(EC)將voxelotor指定為用于治療SCD患者的孤兒藥品。

Voxelotor作為首個(gè)獲得突破性療法認(rèn)定的治療SCD的新藥近日又傳捷報(bào): Global Blood Therapeutics(GBT)宣布完成3期研究HOPE(血紅蛋白氧親和調(diào)節(jié)抑制HbS聚合酶化)A部分的審查，該研究評(píng)估了voxelotor治療鐮狀細(xì)胞病(SCD)的療效。與安慰劑相比，持續(xù)12周的1500 mg和900 mg voxelotor治療抵達(dá)了主要終點(diǎn)，即與基線相比血紅蛋白增加超過1g/dL的患者比例顯著增加。

SCD是一種遺傳性紅細(xì)胞紊亂疾病，由于紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白存在缺陷導(dǎo)致紅細(xì)胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成“C”或“鐮刀”狀而得名。異常鐮狀紅細(xì)胞影響小血管中的血流，造成血管閉塞，引起遠(yuǎn)端組織缺血和炎癥。重復(fù)的鐮狀和進(jìn)行性溶血性貧血，導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性器官損傷和慢性器官損傷，一起顯著地發(fā)病率和早期死亡率。在美國(guó)，大約有7-10萬例SCD患者，平均預(yù)期壽命為40-60歲。

Voxelotor曾用名GBT440，是GBT正在開發(fā)的一種口服、每日一次的療法，用于治療SCD。Voxelotor可通過增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合鐮狀血紅蛋白不會(huì)發(fā)生聚合反應(yīng)，GBT認(rèn)為voxelotor能夠阻斷聚合作用，防止紅細(xì)胞發(fā)生鐮狀改變。Voxelotor有著恢復(fù)正常血紅蛋白功能和改善氧氣輸送的潛力，GBT認(rèn)為voxelotor可能會(huì)改變SCD的疾病進(jìn)程。

早前一項(xiàng)公開的臨床研究GBT440-007發(fā)現(xiàn)，兒童和青少年SCD患者在治療16周后，血紅蛋白水平增加，溶血癥狀的臨床指標(biāo)得到改善。具體而言，16周時(shí)55%的患者(11位患者中的6位)達(dá)到了>1g/dL的血紅蛋白緩解，中位血紅蛋白變化為1.1g/dL。根據(jù)總癥狀評(píng)分(TSS)評(píng)估，16周時(shí)12名患者中有10名每日癥狀得到改善，且藥物在青少年中耐受，沒有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或中斷使用。這一發(fā)現(xiàn)表明，患者報(bào)告的結(jié)果(PRO)測(cè)量對(duì)治療效果敏感，并支持了當(dāng)時(shí)其正在進(jìn)行的3期HOPE研究。

此次公布的HOPE研究A部分結(jié)果包括：

1)治療12周時(shí)，血紅蛋白水平相對(duì)繼續(xù)升高幅度>1g/dL的患者比例為：voxelotor 1500 mg劑量組和900 mg劑量組分別為58%、38%，均顯著高于安慰劑組的9%。

2)兩種劑量的voxelotor均顯著改善了血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和膽紅素，進(jìn)一步證明了溶血性貧血的改善。

3)參與研究A部分的患者中，有約64%的患者接受了羥基脲治療，不管是否存在羥基脲治療背景，患者貧血和溶血指標(biāo)改善情況相似。

4)兩種劑量的voxelotor患者較安慰劑組有較少的血管閉塞性發(fā)作(VOC)次數(shù)。

5)由于患者基線癥狀評(píng)分差異較大，患者PRO數(shù)據(jù)難以解讀，鑒于此GBT不打算將PRO作為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

6)Voxelotor的安全性和耐受性良好，兩種劑量下均為出現(xiàn)組織缺氧的現(xiàn)象。

“SCD的病理生理學(xué)及發(fā)病率來自兩種不同的通路：溶血性貧血和血管阻塞。針對(duì)每條通路的新療法非常重要，并且被迫切需要，”加州大學(xué)舊金山分校Benioff兒童醫(yī)院鐮狀細(xì)胞病綜合中心主任Elliot Vichinsky博士說：“通過減少SCD患者的溶血來增加血紅蛋白水平，可能會(huì)降低發(fā)病率和死亡率。”

“鑒于慢性溶血性貧血與SCD發(fā)病率和死亡率相關(guān)，我們認(rèn)為A部分結(jié)果顯示的血紅蛋白增加和溶血改善具有臨床指導(dǎo)意義，且其安全性特征更令人欣喜”，GBT總裁兼首席執(zhí)行官Ted W. Love博士說：“基于voxelotor對(duì)溶血性貧血的強(qiáng)大影響，我們認(rèn)為它符合加速批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，我們期待盡快(不會(huì)晚于今年年底)提供有關(guān)監(jiān)管討論的進(jìn)一步更新。”

我們期待這款突破性療法在臨床試驗(yàn)中能夠取得更多的突出表現(xiàn)，為患有這種影響廣泛疾病的患者緩解疾病進(jìn)程，提高生活質(zhì)量。

參考資料

[1] GBT Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Voxelotor for Treatment of Sickle Cell Disease (SCD)

[2] GBT Announces Positive Top-line Data from Part A of the Phase 3 HOPE Study of Voxelotor in Sickle Cell Disease