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　　1. 什么是多發(fā)性骨髓瘤？

　　多發(fā)性骨髓瘤是指骨髓中的單克隆漿細胞，即骨髓瘤細胞大量異常增生，異常增生的漿細胞會破壞骨髓中正常的造血功能，導(dǎo)致外周血細胞減少，包括：中性粒細胞的減少、貧血和血小板減少等；腫瘤細胞分泌單克隆免疫球蛋白，會導(dǎo)致多種臟器功能損傷。

　　2. 多發(fā)性骨髓瘤的早期癥狀有哪些？

　　多發(fā)性骨髓瘤的常見癥狀包括：骨痛、病理性骨折，貧血，患者可能表現(xiàn)為面色蒼白、口唇蒼白，活動后心悸、氣粗、體力下降等，還容易出現(xiàn)腎功能不全、反復(fù)感染等。

　　3. 多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因是什么？

　　多發(fā)性骨髓瘤的具體病因和發(fā)病機制尚不明確，研究認為，遺傳因素、電離輻射、化學(xué)物質(zhì)、病毒感染、慢性炎癥以及抗原刺激等，在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病中具有重要的作用。

　　4. 多發(fā)性骨髓瘤如何分期？

　　多發(fā)性骨髓瘤有不同的分期方式，目前常用的有Durie Salmon分期，簡稱DS分期；國際分期系統(tǒng)簡稱ISS分期，修訂的國際預(yù)后分期系統(tǒng)簡稱R-ISS分期。

　　相對而言，ISS分期和R-ISS分期所需檢測的指標(biāo)比較簡單，臨床使用更為廣泛。

　　5. 多發(fā)性骨髓瘤能治好嗎？

　　目前為止，多發(fā)性骨髓瘤仍是一種不可治愈性的疾病，對多發(fā)性骨髓瘤的治療的藥物越來越多，生存期也不斷延長。

　　目前MM仍無法治愈，絕大部分患者治療后經(jīng)歷復(fù)發(fā)，MM治療的目標(biāo)是獲得深度緩解和持久的疾病控制，患者需要持續(xù)治療。免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和Anti-CD38mAb是MM治療的三大基石藥物，聯(lián)合療法則作為MM標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

　　NCCN推薦一線治療方案為PI（“佐米”類）及/或IMiD（“度胺”類）及/或anti-CD38mAb聯(lián)合地塞米松和化療的組合用藥，根據(jù)患者年齡、身體狀況及疾病風(fēng)險因素選擇不同藥物。針對復(fù)發(fā)/難治MM 患者，優(yōu)先推薦與先前治療作用機制不同的一線組合，并納入其他治療方案。

　　此外，自體造血干細胞移植能使多發(fā)性骨髓瘤患者從治療中獲得最大受益。

　　如果患者適宜接受干細胞移植，在誘導(dǎo)治療后，要序貫自體造血干細胞移植，進行鞏固治療、維持治療。

　　如果患者不適宜接受干細胞移植，在誘導(dǎo)治療后，要給予2—4個療程的多藥聯(lián)合鞏固治療方案的治療，隨后進行持續(xù)治療。

　　MM創(chuàng)新藥研發(fā)進展

　　MM治療發(fā)展總體分為兩個階段，PI和IMiD兩類藥物的面世，改變了MM傳統(tǒng)化療格局，開創(chuàng)靶向免疫治療時代。全球已有數(shù)十款針對MM的治療的上市藥物，除“度安”和“佐米”兩大經(jīng)典品種外，更多的創(chuàng)新藥品種也不斷涌現(xiàn)。

　　1）靶向小分子：后起新秀XPO1抑制劑Selinexor

　　MM靶向小分子除了靶向蛋白酶體“佐米”類藥物外，研發(fā)所涉及的創(chuàng)新靶點包括HDAC、XPO1、BCL-2、MCL-1等，有兩款上市藥物帕比司他（Panobinostat）與Selinexor外，大部分處于臨床研究階段。

　　帕比司他是首個用于MM治療的HDAC抑制劑，于2015年獲批聯(lián)合硼替佐米（BTZ）與地塞米松（DEX）用于曾接受PI、IMiD至少兩種治療方案的MM患者。但因為心臟缺血與心律失常等致死性副反應(yīng)，附有FDA黑框警告。

　　Selinexor是核輸出蛋白XPO1抑制劑藥物，于2019年獲批聯(lián)合DEX用于至少四種治療方案R/R MM患者，在2021年初再次被批準(zhǔn)聯(lián)合BTZ、DEX用于曾接受一次治療的MM患者。在2020年底公布的臨床結(jié)果中，Selinexor/BTZ/ DEX組相比于對照組mPFS指標(biāo)獲益（13.9 個月VS 9.5 個月；HR=0.7）。Selinexor在兩年的時間從五線藥物躍入二線治療隊列，療效好且是口服用藥，未來前景不錯。

　　BCL-2抑制劑維奈托克治療MM進入臨床后期，已被NCCN推薦用于治療帶有t（11；14）基因突變的R/R MM患者，此外亞盛醫(yī)藥的APG-2575也開展了兩項MM臨床研究。

　　2）靶向生物藥：強生領(lǐng)跑CD38單抗，賽諾菲、天境緊跟其后

　　2015年，分別靶向CD38與SLAMF7的達雷木單抗與埃羅妥珠單抗兩款靶向生物藥相繼獲批，但達雷木單抗在MM市場的發(fā)展更為成功，因此MM抗體類研發(fā)集中在CD38這一靶點。2020年，第二款CD38mAb賽諾菲的Isatuximab獲批上市。除單抗以外，ADC藥物Blenrep、肽偶聯(lián)藥物（PDC）melflufen也在去年與今年相繼獲批末線治療，雙抗、重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（CPT）等都進入臨床。

　　達雷木單抗憑借良好的療效與安全性，目前共獲批7個適應(yīng)癥涵蓋MM的全線治療。MM一線治療目標(biāo)是獲得深度緩解和持久的疾病控制，在適合/不宜移植患者一線治療中，D-VTd與D-VMP四藥組合顯著提高了臨床收益，使達雷木單抗在一線治療中嶄露頭角（臨床數(shù)據(jù)參考CASSIOPEIA與ALCYONE研究）。而在R/R MM的后線治療中，在103例曾治療方案數(shù)中位數(shù)為4患者中，聯(lián)合泊馬度胺與DEX治療CRR=59.2%，CR=14%，mDOR為13.6個月。

　　Isatuximab聯(lián)合泊馬度胺與DEX，在154例既往治療中位數(shù)為3患者中相比對照組顯著延長患者mPFS（11.53個月 vs 6.47個月），顯著提高總緩釋率（ORR：60% vs 35%），賽諾菲仍在推進Isatuximab的臨床研究，聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)療法用于R/R MM或一線MM的治療。

　　靶向生物藥中，CD38單抗在MM治療中獲得了亮眼的成績，達雷木單抗已經(jīng)成為MM基石藥物；Isatuximab緊隨達雷木單抗，不斷拓展臨床聯(lián)用方案與一線治療；TJ202初步臨床數(shù)據(jù)不錯，若能按照預(yù)期于今年Q4遞交NDA，國內(nèi)MM市場是有競爭力的。

　　3）CAR-T細胞療法：后線MM療效矚目，同質(zhì)化競爭激烈

　　MM治療藥物目標(biāo)是讓患者獲得更深層、更長期的緩解效益，細胞療法以及輕松的實現(xiàn)這一目的。細胞治療領(lǐng)域中以BCMA為靶點的CAR-T競爭十分激烈，今年3月藍鳥與BMS共同開發(fā)的Abecma（BCMA-CAR-T）已經(jīng)獲批，傳奇也已經(jīng)向FDA遞交BLA申請預(yù)計年底出結(jié)果，多款臨床在研的BCMA-CAR-T公開的初步臨床數(shù)據(jù)也十分亮眼。

　　對比進展最快的3款BCMA-CAR-T療法，其中傳奇生物的Cilta-Cel的ORR與CR數(shù)據(jù)較好，但還未達到mDOR。CAR-T雖然療效好但副作用較嚴(yán)重，Abecma帶有黑框警告：CRS、NT、血細胞減少、噬血細胞淋巴組織細胞增生癥/巨噬細胞活化綜合征，可能危及生命。

　　4）小結(jié)：小分子、單抗不相上下，CAR-T成為“攔路虎”

　　在MM治療藥物領(lǐng)域中，單抗與小分子聯(lián)合用藥方案臨床療效接近，未來兩者向前線療法推進相對簡單；而細胞療法因價格昂貴、副作用較大，未來擴大臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但短期在后線R/R MM具有競爭優(yōu)勢。并且CAR-T亮眼的臨床數(shù)據(jù)一定程度上給MM賽道設(shè)立了一個很高的門檻，會讓很多即將進入這一領(lǐng)域候選藥物止步。

　　好醫(yī)友表示，MM領(lǐng)域雖然一線基石藥物已經(jīng)確立，但由于患者極易復(fù)發(fā)，對于新療法的需求仍未被滿足，創(chuàng)新藥依舊有很多機會。伴隨我國MM市場不斷增長，各類創(chuàng)新療法競爭號角開始吹響，后面便是臨床療效與適應(yīng)癥拓展速度之間的比拼。