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      心力衰竭（HF）是一個(gè)全球性的問題，全世界約有6400萬心衰患者。中國心衰患病率為1.3%，預(yù)估有890萬患者，值得注意的是，過去15年間，我國心衰患病率增加44%。中國心衰患者的5年生存率僅為34%。

　　根據(jù)心衰不同類別，其治療策略也有所不同。隨著近年來心衰研究的蓬勃發(fā)展，心衰的治療藥物也不斷涌現(xiàn)。慢性心衰治療的藥物進(jìn)展有哪些？

　　HFrEF的藥物治療進(jìn)展

　　1696年，當(dāng)時(shí)僅有的心衰治療方法為靜脈切開放血術(shù)；1785年，洋地黃強(qiáng)心劑開創(chuàng)了心衰強(qiáng)心藥物治療的先河；20世紀(jì)50年代后，噻嗪類利尿劑成為迄今為止尚無其它藥物可替代的利尿劑；60年代末，血管擴(kuò)張劑短期應(yīng)用可較好地改善血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)；70年代末，正性肌力藥物的研發(fā)使心衰過渡到強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管時(shí)代。

　　20世紀(jì)80年代中期以來，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[ACEI]+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑）成為心衰治療金標(biāo)準(zhǔn)，由此進(jìn)入到了心衰治療的金三角時(shí)代。

　　2014年以來，里程碑式的RCT研究越來越多，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HFrEF）的藥物治療迎來了新格局時(shí)代。

　　1.血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）

　　代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦（一種前體藥物），該藥進(jìn)入體內(nèi)變成活性藥物L(fēng)BQ657（腦啡肽酶抑制劑），使心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）及其它血管活性肽增加，起到舒張血管、改善心肌重構(gòu)、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）作用。

　　2014年P(guān)ARADIGM-HF研究的發(fā)布使心衰治療取得重要進(jìn)展，ARNI成為可替代ACEI的“新三角”成員。研究顯示，ARNI組的主要終點(diǎn)（心血管死亡和因心衰住院）發(fā)生率顯著低于ACEI組（21.8% vs 26.5%, P < 0.001）。研究結(jié)果改寫了心衰治療相關(guān)指南的推薦意見。

　　2016 ESC急性和慢性心衰診治指南推薦對(duì)有癥狀的HFrEF患者，在接受ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑后仍持續(xù)有癥狀，建議用ARNI代替ACEI。

　　2017 AHA/ACC/HFSA心衰管理指南更新，對(duì)ARNI有更積極的推薦，對(duì)于HFrEF患者，推薦ACEI或ARB或ARNI（均為I類推薦），聯(lián)合β受體（部分患者使用醛固酮拮抗劑）治療。

　　2018年，中國心力衰竭診斷和治療指南中，對(duì)于NYHA II～I(xiàn)V級(jí)、有癥狀的HFrEF患者，若能夠耐受ACEI/ARB，推薦以ARNl替代ACEI/ARB，以進(jìn)一步減少HF的發(fā)病率及死亡率（I，B）。

　　2.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑

　　該藥早期以不依賴胰島素分泌的降糖藥的身份進(jìn)入學(xué)術(shù)界視野。眾所周知，葡萄糖進(jìn)入腎小球?yàn)V過后，90%通過SGLT2重吸收回血液，剩余10%通過SGLT1重吸收回血液。糖尿病患者在使用SGLT2抑制劑后，通過尿液排出多余的葡萄糖（每天排出約70g，相當(dāng)于每天排出280Kcal），達(dá)到降低血壓、降低尿酸、減輕體重、減少腎臟病的效果。

　　有三項(xiàng)重要研究分析了2型糖尿病患者使用SGLT2抑制劑在心血管結(jié)局方面的療效——2015年EMPA-REG OUTCOME研究、2017年CANVAS研究、2018年DECLARE-TIMI58研究。結(jié)果均表明SGLT2抑制劑可顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

　　2019年的DAPA-HF研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈顯著降低心衰患者心血管死亡或心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%，治療效應(yīng)在糖尿病和非糖尿病患者中保持一致。2020年的EMPEROR-Reduced研究得出同樣的結(jié)論，恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%。這兩項(xiàng)研究共同夯實(shí)了SGLT2抑制劑用于HFrEF治療的基礎(chǔ)。

　　基于上述研究國內(nèi)外指南相繼更新。2020年5月，美國FDA正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于HFrEF成人患者（患有或不患有糖尿?。?021年3月，中國NMPA也正式批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于HFrEF治療。

　　3.維立西呱（Vericiguat）

　　維立西呱是一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）刺激劑，可不依賴內(nèi)源性一氧化氮（NO）水平而直接刺激sGC，同時(shí)與內(nèi)源性NO協(xié)同作用，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）通路上調(diào)，從而起到抗心室重構(gòu)、抗纖維化、擴(kuò)張血管、增加腎血流量、改善水鈉潴留的作用。

　　2020年3月，在ACC年會(huì)上公布的VICTORIA研究結(jié)果為HFrEF治療帶來新力量。

　　從原來的“金三角時(shí)代”到現(xiàn)在的“新格局時(shí)代”，新型治療藥物不斷涌現(xiàn)，臨床醫(yī)生該如何選用、如何聯(lián)用？

　　2021年1月11日，ACC更新了《HFrEF診療路徑專家共識(shí)》，解決了這一臨床關(guān)鍵實(shí)踐問題。

　　同時(shí)，維立西呱已被寫入2021版ACC專家共識(shí)：HFrEF標(biāo)準(zhǔn)治療加用sGC刺激劑，可改善患者的心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

　　HFpEF的藥物治療進(jìn)展

　　近年來，多項(xiàng)HFpEF終點(diǎn)研究（CHARM-Preserved研究、PEP-CHF研究、I-PRESERVE研究以及TOPCAT研究）結(jié)果均呈陰性。因此，2016 ESC心衰指南、2017美國心衰管理指南、2018年中國心衰指南均指出，目前尚無令人滿意的治療方法可以降低HFpEF患者的發(fā)病率和死亡率。目前臨床主要治療措施為使用利尿劑減輕充血、改善癥狀；有基礎(chǔ)疾病、合并癥或危險(xiǎn)因素的HFpEF患者需管理合并癥；未來可針對(duì)病理生理新興機(jī)制探索新的治療方向。

　　2019 ESC年會(huì)上發(fā)布的PARAGON-HF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦降低總心衰住院和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)事件13%（p=0.059）。主要終點(diǎn)敏感性分析包括緊急心衰就診在內(nèi)的主要終點(diǎn)事件及研究者報(bào)告的主要終點(diǎn)事件均顯著降低。2021年2月16日，美國FDA正式批準(zhǔn)沙庫巴曲纈沙坦用于治療HFpEF，意味著HFpEF無藥可醫(yī)的時(shí)代已終結(jié)。

　　好醫(yī)友表示：需要強(qiáng)調(diào)的是，在無確定、可逆因素（如心動(dòng)過速心肌病）存在的情況下，應(yīng)在射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)的心衰患者中繼續(xù)應(yīng)用指南推薦藥物。