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　　多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性疾病，其特征是骨髓中單克隆漿細(xì)胞的惡性增殖。而骨病是多發(fā)性骨髓瘤的主要并發(fā)癥之一，會影響到生活質(zhì)量及生存預(yù)后。百分之八十的MM患者的影像學(xué)存在溶骨性病變，其主要臨床表現(xiàn)為骨痛及骨病相關(guān)事件（SREs）,比如病理性骨折，脊椎壓迫，需要放療或手術(shù)干預(yù)治療。

　　近年來，重大進(jìn)展和新藥物已轉(zhuǎn)化為患者生存期的顯著延長和骨髓性骨病的改善。然而，因為骨髓瘤骨病的機(jī)制尚不明確，我們?nèi)孕枰禺愋运幬?。此外，SREs仍為骨髓瘤復(fù)發(fā)期的巨大威脅。

　　Q：MGUS和孤立性漿細(xì)胞瘤在2014年IMWG診斷指南中被列為骨髓瘤前期疾病。那對孤立性漿細(xì)胞瘤的隨訪和監(jiān)測有什么建議？

　　A：首先，MGUS是多發(fā)性骨髓瘤的前期階段，所有MM患者都由MGUS發(fā)展而來。在美國明尼蘇達(dá)州，研究發(fā)現(xiàn)即使在MM診斷前7～8年，90%以上患者都有MGUS病史。對于孤立性漿細(xì)胞瘤，其骨髓受累最程度較輕。骨髓涂片漿細(xì)胞比例約2%，低于10%。與無骨髓受累的孤立性漿細(xì)胞瘤患者相比，這些患者有更高比例進(jìn)展到MM，也有醫(yī)生按照骨髓瘤方案進(jìn)行治療。對于這些高M(jìn)M轉(zhuǎn)化風(fēng)險的患者，必須密切監(jiān)測。如果孤立性漿細(xì)胞瘤直徑超過4cm，放療后仍需進(jìn)行嚴(yán)格隨訪，包括定期檢查PET-CT，以及時發(fā)現(xiàn)是否有其他進(jìn)展病灶。

　　對于孤立性漿細(xì)胞瘤，我們應(yīng)密切監(jiān)測，定期復(fù)查PET CT。一旦進(jìn)展至多發(fā)性骨髓瘤，應(yīng)盡快對患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。

　　Q：在過去的二十年中，出現(xiàn)了用于多發(fā)性骨髓瘤治療的新藥。就MBD而言，目前推薦哪些藥物？應(yīng)該注意哪些不利影響？

　　A：首先需要強(qiáng)調(diào)的是抗多發(fā)性骨髓瘤的新藥非常重要，顯著提高了患者的生存率。多年來MM骨病治療的主要藥物是雙膦酸鹽，近幾年的新藥地舒單抗是RANKL單克隆抗體。一項隨機(jī)對照的臨床研究顯示，地舒單抗在出現(xiàn)首次SRE的時間上并不劣于唑來膦酸。而MRC IX試驗結(jié)果顯示唑來膦酸比氯屈膦酸更具生存優(yōu)勢。

　　雙膦酸鹽可以降低SREs發(fā)生，但也有一些副作用，如頜骨壞死和腎功能損害，并禁用于腎功能不全的患者。在作用機(jī)制方面，雙膦酸鹽使破骨細(xì)胞凋亡，而地舒單抗通過抑制RANKL抑制破骨細(xì)胞功能。與唑來膦酸相比，地舒單抗腎毒性較小。一項雙盲對照III期研究提示，地舒單抗相關(guān)的頜骨壞死發(fā)生率略高，但與唑來膦酸相比沒有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。此外，使用地舒單抗期間，需補(bǔ)充鈣和維生素D，預(yù)防低鈣血癥。

　　Q：針對骨髓瘤骨病的藥物具有抗骨髓瘤作用嗎？

　　A：近期發(fā)表的研究表明，它們確實具有抗骨髓瘤作用。在相似的抗骨髓瘤方案治療下，唑來膦酸比氯屈膦酸具有生存優(yōu)勢。在對比地舒單抗和唑來膦酸的研究中，對于接受了移植的患者，盡管兩組誘導(dǎo)和維持治療相似，它們之間仍有生存差異。所以他們確實具有抗骨髓瘤的功效。

　　Q：抗骨髓瘤治療有助于改善骨髓瘤骨病嗎？骨髓瘤骨病改善在整個骨髓瘤治療中意味著什么？

　　A：自2005年以來，蛋白酶體抑制劑等新藥不僅具有抗骨髓瘤作用，還能作用于破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。硼替佐米不僅抑制破骨細(xì)胞功能，也增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性。

　　最近發(fā)表的關(guān)于卡非佐米的研究也支持破骨細(xì)胞功能受到抑制并且成骨細(xì)胞功能增強(qiáng)的結(jié)論。其他藥物如IMiDs似乎對成骨細(xì)胞功能沒有任何影響，但也會降低破骨細(xì)胞活性。像達(dá)雷妥尤單抗這樣的單克隆抗體似乎也具有上述雙重功能，尤其是增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能。在一項會議中報道了初步結(jié)果，證明daratumumab可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能，抑制破骨細(xì)胞。因為納入了接受多種治療的患者，包括至少接受過兩種治療（蛋白酶體抑制劑和來那度胺）。

　　因此，新的抗骨髓瘤藥物似乎對骨重塑有益，并與地舒單抗等新靶點或一些尚未用于骨髓瘤的抗骨硬化蛋白抗體等新藥聯(lián)合，可能會有好結(jié)果。這種抗骨硬化蛋白藥物名稱是romosozumab，已批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。隨著骨病療效不斷改善，我相信大部分醫(yī)生在使用新藥、雙膦酸鹽和地舒單抗等藥物后，看到嚴(yán)重骨質(zhì)破壞的情況會逐年減少。

　　Q：那么如何區(qū)分這是由于daratumunab或其他新藥引起的抗骨髓瘤效應(yīng)還是直接抗骨髓瘤骨病效應(yīng)呢？

　　A：二者兼?zhèn)洹Ｊ紫?，所有這些藥物都具有直接的抗骨髓瘤作用。但這些藥物,如蛋白酶體抑制劑等在微環(huán)境中都是有效的，可影響骨髓瘤細(xì)胞和骨基質(zhì)細(xì)胞，特別是骨細(xì)胞間的相互作用。這也是一個重要問題，所以既存在直接抗骨髓瘤效應(yīng)，也存在間接的抗骨髓瘤骨病效應(yīng)。

　　好醫(yī)友總結(jié)

　　高達(dá)80%多發(fā)性骨髓瘤患者合并骨病，40-50%出現(xiàn)骨相關(guān)事件（SREs）。骨病影響MM患者生活質(zhì)量乃至生存。其發(fā)生機(jī)制是破骨細(xì)胞激活和成骨細(xì)胞抑制，最重要的分子機(jī)制是RANKL/OPG顯著升高。全身低劑量CT和PET-CT可以顯示溶骨病變，而MRI主要反映骨髓中的漿細(xì)胞浸潤。達(dá)到CR的患者首先進(jìn)行骨髓MRD評估，陰性仍需檢測PET-CT，因為15%～20%的患者存在髓外病變殘留。治療骨病的藥物主要包括唑來膦酸和RANKL單克隆抗體地舒單抗，二者機(jī)制不同，不僅有效控制MM骨病，還能在抗腫瘤治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高生存期?？鼓[瘤藥物同時對骨病有正向作用，二者相互促進(jìn)，共同改善MM患者臨床結(jié)局。