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在當(dāng)今世界范圍內(nèi)，宮頸癌的發(fā)病率和死亡率都排在女性常見(jiàn)惡性腫瘤的第4位。宮頸癌是中國(guó)最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，每年大約有10萬(wàn)例的新發(fā)病例，嚴(yán)重威脅廣大婦女的身體健康，近年來(lái)宮頸癌發(fā)病趨向年輕化，并且發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。

2003-2010年全國(guó)宮頸癌發(fā)病率

從臨床治療方面來(lái)講，宮頸癌早期可開(kāi)展手術(shù)、放療等，約90%的患者5年生存率可達(dá)90%。而10%的早期患者以及28%-64%中晚期患者，最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移;成為當(dāng)下宮頸癌研究領(lǐng)域的棘手問(wèn)題，一線化療如紫杉醇聯(lián)合卡鉑/順鉑+貝伐珠單抗方案治療后，其中位總生存期約13個(gè)月。當(dāng)患者病情再次惡化進(jìn)展，再次治療的療效更差。目前，二線治療包括貝伐珠單抗、拓?fù)涮婵档龋瑔嗡幱行蕛H15-20%，疾病控制2-5個(gè)月后再次惡化或復(fù)發(fā)。因此，如何提高晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌的治療效果一直是國(guó)內(nèi)外研究的重點(diǎn)難點(diǎn)。

近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心婦科團(tuán)隊(duì)最新宮頸癌研究成果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)科學(xué)雜志《Journal of clinical oncology》(JCO)。為晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌提出了最新免疫靶向治療方案。

認(rèn)識(shí)免疫治療

免疫治療是繼手術(shù)、放療和化療之后國(guó)際公認(rèn)的腫瘤最新治療方法。它通過(guò)關(guān)鍵的靶點(diǎn)，重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到最終抑制、殺滅腫瘤的目的。目前臨床應(yīng)用最多、療效最確切的就是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括PD-1單抗、PD-L1單抗、CTLA-4單抗等。特別是PD-1單抗免疫治療已在多個(gè)實(shí)體瘤種中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，正逐漸成為未來(lái)腫瘤治療的一個(gè)新選擇。

新的希望：免疫聯(lián)合治療方案

免疫治療在宮頸癌中也有應(yīng)用。早在2018年，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)就已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-1抑制劑派姆單抗用于PD-L1陽(yáng)性的晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌的二線治療。但綜合研究結(jié)果報(bào)道，單獨(dú)應(yīng)用PD-1單抗免疫治療，在晚期復(fù)發(fā)宮頸癌客觀緩解率僅為12.2%-17%，臨床療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到廣大病友和醫(yī)生的要求，亟需尋找新的免疫治療新方案，這也是國(guó)內(nèi)外腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)內(nèi)容。本文研究者敏銳發(fā)現(xiàn)，口服小分子抗血管生成新藥Apatinib對(duì)多種腫瘤有效，并且基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明該藥與PD-1單抗有協(xié)同作用。因此，聯(lián)合應(yīng)用Apatinib和PD-1單抗是可行有效的研究方向。

基于此，針對(duì)晚期及復(fù)發(fā)宮頸癌患者的難治性問(wèn)題，黃欣、藍(lán)春燕團(tuán)隊(duì)于2019年1月啟動(dòng)了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌多中心II期臨床研究。本項(xiàng)研究旨在評(píng)估免疫靶向聯(lián)合治療二線以上晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的療效及安全性，力求提高晚期/復(fù)發(fā)宮頸癌患者的遠(yuǎn)期療效。

突破性研究結(jié)果

該研究一共納入45名患者，患者每2周接受一次200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合每日一次250 mg阿帕替尼治療。其結(jié)果顯示，對(duì)于轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌患者，客觀緩解率為55.6%，完全緩解率為4.4%，部分緩解率為51.1%，疾病控制率為82.2%。觀察到中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.8個(gè)月。對(duì)于一旦起效的患者，療效持久，中位的緩解持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。療效振奮人心，令人鼓舞!

同時(shí)，團(tuán)隊(duì)也對(duì)用藥安全性進(jìn)行了評(píng)估。治療相關(guān)的不良反應(yīng)以及免疫相關(guān)的不良反應(yīng)較輕，患者容易耐受，且大部分不良反應(yīng)可控可自行緩解，從而保障了患者有機(jī)會(huì)繼續(xù)接受后續(xù)PD-1的治療。

由此得出，兩種藥物的聯(lián)合治療在晚期宮頸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性和可耐受的毒性。

意外驚喜：PD-L1陰性患者治療也有效!

根據(jù)2020NCCN指南，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌的二線治療中，推薦首選帕姆單抗單藥僅用于PD-L1陽(yáng)性或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷的患者。而本研究探究了在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性和陰性的患者，其聯(lián)合治療療效是否有所差異。

好醫(yī)友了解到，結(jié)果表明PD-L1陽(yáng)性患者和PD-L1陰性患者治療緩解率分別為69%和50%，PD-L1陽(yáng)性患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期較PD-L1陰性患者明顯延長(zhǎng)。專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)驚喜地發(fā)現(xiàn)，在10例PD-L1陰性患者中，亦有50%的患者治療有效。這表明免疫靶向聯(lián)合治療是相當(dāng)有效的治療手段，可望為PD-L1陰性患者帶來(lái)福音。