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TP53基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類(lèi)腫瘤相關(guān)性最高的基因。

作為一種抑癌基因，TP53在人體DNA修復(fù)系統(tǒng)中發(fā)揮著主要調(diào)控作用。一旦TP53基因發(fā)生突變，可能會(huì)增加你一生中罹患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

目前已知的人類(lèi)50%的癌癥均與TP53基因突變有關(guān)，比如肺癌、乳腺癌、肝癌、食管癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細(xì)胞腫瘤、成骨肉瘤等。

近日，賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)在《癌癥研究》上發(fā)文，首次詳細(xì)介紹了低風(fēng)險(xiǎn)TP53突變的潛在影響，包括與某種李-佛美尼綜合征(Li-Fraumeni, LFS)相關(guān)，增加對(duì)多種癌癥的遺傳易感性。

TP53基因的突變是癌癥中最常見(jiàn)的獲得性突變。TP53基因會(huì)產(chǎn)生p53蛋白，在人體修復(fù)受損DNA時(shí)，它在細(xì)胞中扮演著“警衛(wèi)”的角色，阻止細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)。

當(dāng)TP53發(fā)生突變時(shí)，失去了對(duì)DNA修復(fù)和細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡的調(diào)控作用，使得細(xì)胞發(fā)生癌變。不同的突變可以決定“警衛(wèi)叛變”的程度，突變的缺陷越多，患癌風(fēng)險(xiǎn)就越大。

TP53突變會(huì)引起李-佛美尼綜合征，使人在一生中有90%的幾率患癌，如軟組織和骨肉瘤、乳腺癌、腦癌、腎上腺皮質(zhì)腫瘤和白血病。目前還沒(méi)有針對(duì)p53通路的靶向療法。

賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院血液學(xué)、腫瘤學(xué)和遺傳學(xué)助理教授Kara N. Maxwell 博士說(shuō)：“與遺傳性TP53突變相關(guān)的疾病很多，而早期診斷、篩查手段往往具有侵入性，還難以判斷是否所有TP53突變都有必要進(jìn)行高頻率篩查。因此，搞清楚特定TP53突變的細(xì)節(jié)，才能最好地找出那些攜帶較低危TP53突變的人。”

研究人員對(duì)8個(gè)不同家族的多個(gè)成員進(jìn)行了基因測(cè)序，然后將這些數(shù)據(jù)與兩個(gè)基因測(cè)序群體的攜帶者數(shù)據(jù)合并成一個(gè)研究隊(duì)列。

他們發(fā)現(xiàn)，一種新發(fā)現(xiàn)的TP53突變類(lèi)型會(huì)在一些家庭中導(dǎo)致兒童患癌風(fēng)險(xiǎn)，但在另一些家族中卻會(huì)推遲癌癥出現(xiàn)，而且終生患病的風(fēng)險(xiǎn)可能低于90%。

研究團(tuán)隊(duì)模擬了TP53突變，試圖找出它對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響。此外，研究團(tuán)隊(duì)還確定，有這種突變的人共享一套遺傳物質(zhì)，這表明這是所謂的“創(chuàng)始者突變”——一種可在同一種族追蹤的突變。

研究人員還探究了這種TP53新突變類(lèi)型對(duì)細(xì)胞中p53蛋白功能的影響，發(fā)現(xiàn)它會(huì)影響多個(gè)p53靶基因的表達(dá)水平，可能促進(jìn)癌癥形成。

研究者希望幫助攜帶這種關(guān)鍵性遺傳基因突變的人更好地了解其患癌風(fēng)險(xiǎn)，并開(kāi)發(fā)新的特異性療法，減輕這些人群的癌癥負(fù)擔(dān)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)正致力于開(kāi)發(fā)相應(yīng)的液體活檢技術(shù)。

這種TP53新突變類(lèi)型的發(fā)現(xiàn)，也提出了幾個(gè)問(wèn)題：如何通過(guò)適當(dāng)?shù)暮Y查手段判斷患者是否存在這種突變?鑒于這類(lèi)人群的患癌風(fēng)險(xiǎn)狀況與經(jīng)典LFS有所不同，是否應(yīng)針對(duì)修改LFS患者的標(biāo)準(zhǔn)篩查方案?