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日前，Cyclacel制藥和倫敦癌癥研究所(ICR)研究團(tuán)隊(duì)公布了一款新型“廣譜”抗癌藥物的研究情況。該藥可用于治療多種癌癥，包括血癌和實(shí)體瘤。

◎ 新“廣譜”抗癌藥，潛力驚人

細(xì)胞周期失調(diào)是癌癥的主要特征，它可造成細(xì)胞分化缺乏和過度增殖，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑成為癌癥藥物的重要開發(fā)方向。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)存在于許多癌癥類型中，作為關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑，在癌癥生長中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)虛擬年會上，來自多國的研究人員多次提及CDK抑制劑等細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑在多種腫瘤治療上的新成果，再次引起人們對細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑的關(guān)注。

Fadraciclib是一款CDK2/9雙重抑制劑，由倫敦癌癥研究所與Cyclacel制藥共同合作開發(fā)。

此前他們曾在上一代CDK抑制劑Seliciclib(其治療鼻咽癌和非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行)開發(fā)方面進(jìn)行過合作，而Fadraciclib是在Seliciclib的基礎(chǔ)上通過改良化學(xué)性質(zhì)設(shè)計(jì)出來的。

這些結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上的改良使其對CDK2/9靶點(diǎn)的活性提高了20倍，對一組人類癌細(xì)胞的療效提高了30倍，而且對256種其他蛋白激酶具有高度選擇性。

目前，F(xiàn)adraciclib治療多種惡性血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的早期臨床試驗(yàn)已在進(jìn)行中。

《PLOS ONE》期刊的一篇文章闡述了Fadraciclib在體外細(xì)胞模型和小鼠實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)，證明了Fadraciclib在治療白血病方面的潛力。結(jié)果顯示，F(xiàn)adraciclib能幾乎100%抑制免疫缺失小鼠體內(nèi)的急性髓系白血病(AML)的腫瘤生長。

◎ 潛在生物標(biāo)記物

研究人員在接受Fadraciclib治療的癌細(xì)胞中觀察到一個特別重要影響：MCL1蛋白的水平呈顯著且持續(xù)的下降。MCL1蛋白與癌細(xì)胞存活和耐藥性有關(guān)。為進(jìn)一步利用這一效應(yīng)，他們評估了Fadraciclib與BCL2靶向藥聯(lián)用的效果，以及協(xié)同抗癌活性。

研究結(jié)果與ICR研究人員2018年領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究一致，表明Fadraciclia與靶向腸癌細(xì)胞的BCL2靶向藥物聯(lián)用，會產(chǎn)生與Fadraciclia類似物相似的活性。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)adraciclib敏感性與MCL1和BCL2蛋白水平相關(guān);還與MLL基因重排(混合性白血病)，它通常在血癌中驅(qū)動其他致癌蛋白的產(chǎn)生。

以上這些都有望作為潛在的生物標(biāo)記，幫助選出那些最有可能從該藥中受益的腫瘤患者。

除白血病外，研究人員還觀察到Fadraciclib對人類乳腺癌細(xì)胞的有益活性。這同樣與MCL1和癌基因MYC的表達(dá)減少相關(guān)。

◎ 臨床試驗(yàn)療效初顯

Fadraciclib單藥治療晚期實(shí)體腫瘤患者的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其與已上市的BCL2抑制劑Venetoclax聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)或骨髓增生異常綜合征(MDS)的I期臨床研究也在進(jìn)行中。

Fadraciclib是2005年以來ICR科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的20種候選藥物之一，其中10種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

倫敦癌癥研究所首席執(zhí)行官Paul Workman教授說:“雙CDK2/9抑制劑Fadraciclib已在多種癌癥中開展臨床試驗(yàn)，希望為白血病和實(shí)體腫瘤患者帶來新的靶向治療方案。”

Fadraciclib的活性顯著優(yōu)于前幾代同類藥物，其單藥治療晚期癌癥患者的臨床試驗(yàn)初步結(jié)果已表明，它具有持久的局部反應(yīng)，使腫瘤明顯縮小，是一款值得期待的“廣譜”抗癌藥。