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胰腺癌被稱為“癌王”，即便在醫(yī)療發(fā)達的國家，胰腺癌治療也充滿挑戰(zhàn)。

以美國為例，據(jù)統(tǒng)計，2009年至2015年，美國I/II期胰腺癌患者的5年生存率為37%，III期患者為12%，IV期患者為3%。III期胰腺癌患者的預(yù)期中位生存期為18個月，轉(zhuǎn)移性患者的中位生存期為12個月。

免疫治療+靶向治療聯(lián)合療法有望改善胰腺癌的療效，但這些前沿療法所帶來的長期生存證據(jù)還比較有限，尚未被納入標(biāo)準(zhǔn)治療。

在絕大多數(shù)情況下，醫(yī)生的治療選擇都偏傳統(tǒng)和保守，“不犯錯”地遵循指南或共識中的標(biāo)準(zhǔn)療法。

來自美國比弗利山莊癌癥中心的邁克爾·卡斯特羅醫(yī)學(xué)博士(Michael Castro, M.D.) 則是少有的敢于突破傳統(tǒng)，走在精準(zhǔn)醫(yī)療前沿的腫瘤學(xué)專家。他曾多年被《美國新聞和世界報道》評選為“美國頂級醫(yī)生”。

在經(jīng)由好醫(yī)友中美遠程會診平臺進行的一場胰腺癌視頻會診中，卡斯特羅博士指出：“胰腺癌治療的專家共識或指南，應(yīng)被視為醫(yī)生決策的基礎(chǔ)，而不應(yīng)成為‘天花板’。對于胰腺癌幸存者而言，超越標(biāo)準(zhǔn)治療至關(guān)重要。”

▲ 會診回顧

李先生今年65歲，三年前他因體檢發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CA199升高而轉(zhuǎn)到當(dāng)?shù)卮筢t(yī)院就診，醫(yī)生考慮為胰腺惡性腫瘤，并實施了胰腺體尾癌根治性切除術(shù)。

術(shù)后病理提示高分化導(dǎo)管腺癌，累及胰腺包膜，侵犯神經(jīng)、淋巴血管。術(shù)后行吉西他濱輔助化療和放療，腫瘤標(biāo)志物一度回落至正常水平。

然而，今年3月，李先生復(fù)查時CAA再度回升，影像提示癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，累及肺部和縱膈，目前正接受奧沙利鉑+吉西他濱化療，狀況良好。

胰腺癌肺轉(zhuǎn)移該如何應(yīng)對?通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院好醫(yī)友中美遠程會診中心，李先生在院內(nèi)專家的陪同下，與卡斯特羅博士進行了“面對面”溝通，獲得了極具價值的第二診療意見。

Q：該病預(yù)后如何，高分化性質(zhì)的胰腺癌究竟意味著什么?

卡斯特羅博士：

患者的胰腺癌分化良好，很可能屬于經(jīng)典型胰腺癌，與外分泌型和類間質(zhì)型相比，其存活率更高。

實際上，該患者的生存期已達36個月以上，遠超平均水平，而且腫瘤突變負荷(TMB)很低。

因此，相較那些癌癥快速增長和身體狀況不好的患者，李先生有多的時間和更高的成功率來抗擊癌癥。我們可以通過檢測轉(zhuǎn)錄因子GATA6的表達水平來證實這一點。

相對于其它亞型，經(jīng)典亞型胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAs)中的KRAS mRNA水平更高，EGFR靶向藥物厄洛替尼(Erlotinib)在經(jīng)典亞型細胞系中更有效。

因此，如果轉(zhuǎn)錄組中GATA6出現(xiàn)過度表達，則進一步提示應(yīng)使用厄洛替尼。

Q：是否有必要進行全面的基因檢測尋找靶向藥物治療?

卡斯特羅博士：

我的建議是進行最全面和深入的檢測。我們研究得越深入，就越能洞悉癌癥的根源，也就越有可能找到可以靶向破壞腫瘤生長、克服耐藥性、消退腫瘤和緩解病情的機制。

近8年來，我們已有了下一代基因測序(NGS)來評估特定患者癌癥中的突變。癌癥相關(guān)的50-800個基因組可輕松用于突變分析。

而近4年來，商業(yè)化的全外顯子組測序(WES)得到應(yīng)用，可以對人類基因組中的所有22,000個基因進行分析。

100%的人類癌癥都有染色體的結(jié)構(gòu)異常，而這些異常通常對驅(qū)動癌癥行為至關(guān)重要。約28%的癌癥是由基因表達控制異常引起的，即表觀遺傳學(xué)。對于這些癌癥，通過轉(zhuǎn)錄組分析基因表達至關(guān)重要。

此外，其他與免疫治療相關(guān)的檢測也很有意義，包括MSI檢測、腫瘤突變負荷、插入缺失比值和PD-L1檢測。

在基因檢測的基礎(chǔ)上，我們也可通過TRI(腫瘤治療應(yīng)答指數(shù))獲得患者癌癥的計算機分析和藥物模擬，制定最匹配的用藥方案。

Q：目前胰腺癌靶向藥物的療效好嗎?

卡斯特羅博士：

KRAS是胰腺癌最主要的驅(qū)動基因，它一直被認為是無法進行靶向治療的，但近期，也有了關(guān)于如何治療KRAS突變癌癥的新見解。

在對已完成分子分析的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的近期研究中，我們發(fā)現(xiàn)，有26%的患者具有除KRAS和TP53以外的可治療靶點。

接受匹配治療組VS未接受匹配治療組的中位生存期分別為2.58年和1.32年，接受匹配治療組和未接受組的死亡風(fēng)險比為0.42。

帶有DNA損傷反應(yīng)特征的癌癥患者會對PARP抑制劑產(chǎn)生反應(yīng)。美國已批準(zhǔn)了奧拉帕利用于治療胰腺癌。

使用拉羅替尼(Larotrectinib)治療NTRK1融合的緩解率達100%。

阿法替尼和帕妥珠單抗對于NRG1融合可有療效。

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對于HER2擴增可有療效。

ALK融合和RET融合檢測也至關(guān)重要，它們分別對克唑替尼和卡博替尼(Cabozantinib)具有高反應(yīng)率。

Q：是否推薦使用免疫治療藥物?

卡斯特羅博士：

到目前為止，免疫療法尚未被納入胰腺癌常規(guī)治療中。免疫檢查點抑制劑在絕大多數(shù)微衛(wèi)星穩(wěn)定、錯配修復(fù)穩(wěn)定的癌癥患者中都失敗了。

高突變腫瘤有促進免疫反應(yīng)的傾向，但胰腺癌幾乎都是低突變腫瘤負荷，這意味著，腫瘤細胞與自身細胞差別不大，難以誘發(fā)免疫反應(yīng)。

盡管如此，有大量數(shù)據(jù)表明化療和放療應(yīng)答率取決于T細胞浸潤程度。我們曾以為化療的作用是免疫沉默及單獨殺死癌細胞，但現(xiàn)在已明確，化療和放療引起的細胞死亡會導(dǎo)致應(yīng)激分子及抗原在腫瘤微環(huán)境中的釋放，這在局部(有時是全身)重塑了對疾病的免疫應(yīng)答。

這可以說明，化療帶來的獲益其實很大程度來源于免疫系統(tǒng)。因此，培養(yǎng)腸道微生物群，以備提高將來化療或其他治療來促進免疫反應(yīng)，這是有依據(jù)的。

考慮到微生物群在免疫治療應(yīng)答中的作用，建議：應(yīng)用商業(yè)檢測評估微生物群，并聯(lián)合使用益生菌(VSL-3)和益生元(菊粉及發(fā)酵食品)優(yōu)化腸道菌群。

邁克爾·卡斯特羅博士(Michael Castro, MD)

Q：腫瘤產(chǎn)生耐藥性后，還有辦法控制嗎?

卡斯特羅博士：

腫瘤產(chǎn)生抗藥性的可能原因之一是結(jié)締組織增生，即腫瘤細胞周圍纖維瘤的積聚。

總的來說，胰腺腺癌是一種最促結(jié)締組織增生的實體瘤，這一特征與其預(yù)后差有關(guān)。結(jié)締組織增生為化療穿透癌細胞和免疫系統(tǒng)識別腫瘤創(chuàng)造了不利的腫瘤微環(huán)境(TME)。

目前已有了靶向腫瘤基質(zhì)的新療法。這些方法在后期治療中有望使抗癌藥更好地進入腫瘤，提高治療效果。

1.使用β-阻斷劑普萘洛爾。

來自神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是去甲腎上腺素(在壓力下 釋放的激素)，會刺激腫瘤進展和腫瘤的侵襲性。該發(fā)現(xiàn)使得包括胰腺癌在內(nèi)的各種癌癥干預(yù)直接向非選擇性β-腎上腺素能阻斷劑轉(zhuǎn)化。

2.血管緊張素受體阻滯劑(ARB)氯沙坦。

該藥已被證明可通過靶向TGF-?減少結(jié)締組織增生，并改善在敵對TME中的藥物傳遞。該作用是通過使腫瘤血管減壓，降低腫瘤周圍高血壓，并促進藥物向腫瘤床的傳遞來實現(xiàn)。

3.降糖藥二甲雙胍

該藥已被證明能對胰腺癌患者的腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生有利影響，并能提高糖尿病和胰腺癌患者的生存率。

除不良的腫瘤微環(huán)境外，腫瘤耐藥性的產(chǎn)生還與腫瘤干細胞、細胞衰老等相關(guān)。

與之對應(yīng)的一些自然療法，包括高劑量金雀異黃素和姜黃色素已顯示出療效。此外，通過化療和放療聯(lián)合清除衰老腫瘤細胞的新治療理念也帶來了新希望，將很快在臨床上進行探索。

卡斯特羅博士指出，盡管一些新療法尚未有充分的“循證醫(yī)學(xué)”證據(jù)，但它們所基于的知識和觀察來自新的研究，這些研究解釋了標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的原因。

由于標(biāo)準(zhǔn)治療幾乎無法治愈胰腺癌患者，因此，它應(yīng)當(dāng)被超越。而癌癥基因組學(xué)的新發(fā)現(xiàn)，可能給我們帶來驚喜。

(備注：好醫(yī)友中美遠程會診案例的相關(guān)治療建議，均為個案個例，不適用于該患者之外的其他人。所有的臨床治療務(wù)必遵循醫(yī)師指導(dǎo)。)