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在癌癥的治療中，許多人最初治療效果不錯，但隨著治療時間一長，靶向治療的效果越來越不好，發(fā)生耐藥問題。癌癥治療耐藥的“魔咒”真的無法打破嗎?

近日，發(fā)表在《自然通訊》的一篇研究報告揭示了癌細(xì)胞對不同腫瘤抑制劑耐藥的進(jìn)化機(jī)制，有望開發(fā)出治療肺癌的新型療法。

壹丨逐漸耐藥的肺癌靶向療法

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。靶向治療耐藥是其死亡率居高不下的重要原因之一。

在治療早期階段，使用靶向藥物能產(chǎn)生較好的臨床結(jié)果，比如針對非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的ALK抑制劑。但到了晚期，ALK-TKI通常無法根除所有的腫瘤細(xì)胞。而這些未被完全清除的特定癌細(xì)胞群，會對療法產(chǎn)生耐受性，并引起腫瘤復(fù)發(fā)。

近些年來，科學(xué)家們一直致力于不同類型肺癌的靶向療法和免疫療法。與腫瘤有關(guān)的抗藥性分子機(jī)制已有了大量研究，然而對耐藥性進(jìn)化機(jī)制的理解仍有限。

而來自馬拉加大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員利用來自NSCLC離體ALK陽性細(xì)胞的體外模型進(jìn)行研究后，發(fā)現(xiàn)了癌細(xì)胞對臨床上不同ALK抑制劑的耐藥過程和進(jìn)化機(jī)制。

貳丨ALK抑制劑的耐藥性進(jìn)化

科學(xué)家們首先研究了ALK陽性NSCLC體外模型耐藥性的起源和發(fā)展動力學(xué)。通過對不同臨床ALK抑制劑的耐藥性演變經(jīng)過，發(fā)現(xiàn)耐藥性可能源自不同ALK抑制劑具有的不同敏感性異質(zhì)、抗藥性較弱的亞群。

當(dāng)暴露于不同的ALK-TKIs后，這些細(xì)胞迅速且可預(yù)測地發(fā)展出強(qiáng)大的耐藥性，抵抗性源于抵抗力弱的異質(zhì)亞群，而且對不同的ALK-TKI，亞群的適應(yīng)性也不同。

基于定量分析和對耐藥性相關(guān)突變的檢測，通常認(rèn)為耐藥性是由于預(yù)先存在的稀有、完全耐藥性亞群的選擇性擴(kuò)展而產(chǎn)生的。

另一方面，越來越多的實驗研究表明，耐藥性可以從耐藥性持久性細(xì)胞(DTP)中重新產(chǎn)生，這種細(xì)胞在殘留的腫瘤中，并通過突變或表觀遺傳轉(zhuǎn)化為完全耐藥性表型。

在治療中，通過獲得多種協(xié)同的遺傳和表觀遺傳機(jī)制，以及TKI特異性表型進(jìn)化軌跡，耐藥水平逐漸提高。與未治療或完全耐藥的細(xì)胞相比，這些不斷發(fā)展的細(xì)胞種群對EGFR/HER2抑制劑拉帕替尼表現(xiàn)出很強(qiáng)的間接敏感性，表明有望限制耐藥性的發(fā)展。

結(jié)果丨不同TKI的耐藥表型各不相同

為了解腫瘤對不同TKI耐藥性的進(jìn)化，研究人員重點研究了ALK陽性 NSCLC細(xì)胞株NCI-H3122，通過劑量遞增的耐藥細(xì)胞系開始，劑量持續(xù)遞增，選擇能夠在臨床治療上高濃度的藥物下生長的細(xì)胞(這些藥物包括：克唑替尼、勞拉替尼(Lorlatinib)、艾樂替尼和色瑞替尼)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：對ALK-TKI產(chǎn)生耐藥的細(xì)胞，對其他ALK-TKIs也表現(xiàn)出較強(qiáng)的附帶耐藥性，IC50(半抑制濃度)比未經(jīng)治療的對照高5~100倍。盡管IC50發(fā)生了相似的變化，但通過不同抑制劑選擇的erALK-TKI細(xì)胞對更高濃度的藥物仍顯示出不同的反應(yīng)。

高濃度的勞拉替尼和艾樂替尼對具有進(jìn)化抗性的細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用，而在藥物療法結(jié)束后，無論是在體外還是體內(nèi)，抗藥性均得到部分或完全維持。

另外研究人員發(fā)現(xiàn)，急性暴露ALK-TKIs產(chǎn)生的細(xì)胞株耐藥表型在很大程度上是可遺傳的。

總結(jié)來說，對腫瘤抑制劑耐藥性的獲得不僅來自于此前的細(xì)胞亞群，其突變會促進(jìn)腫瘤在靶向治療中存活，或取決于介導(dǎo)耐藥性發(fā)生的點突變的出現(xiàn);同時，還來自于遺傳和表觀遺傳水平下對不同ALK抑制劑選擇性壓力的漸進(jìn)及可預(yù)測的適應(yīng)過程。

此外，在腫瘤耐藥性進(jìn)化的過程中，腫瘤細(xì)胞可能表現(xiàn)出獨(dú)特的敏感性，在未進(jìn)行過治療或完全耐藥的細(xì)胞中卻沒有。如果將這項研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到其他類似的情況，未來有望針對靶向治療耐藥找到有效的應(yīng)對療法。