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素有“癌王”之稱的胰腺癌，是一種難以診斷和治療的消化系統(tǒng)腫瘤。近年來其發(fā)病率和死亡率均有顯著提高，5年生存率不到1%。男性發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，并且隨著年齡增長，胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)也逐步加大，65歲以上人群高發(fā)。

好醫(yī)友醫(yī)療網(wǎng)腫瘤專家邁克爾·卡斯特羅(Michael Castro)博士，是《美國新聞和世界報(bào)道》(US News and World Report)評選的美國頂級醫(yī)生之一，深耕于腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域20余年。他曾多次通過好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺，與國內(nèi)醫(yī)院的醫(yī)生和患者就胰腺癌的診治進(jìn)行討論。

卡斯特羅博士通過好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺與國內(nèi)醫(yī)生、患者進(jìn)行遠(yuǎn)程會(huì)診

組織活檢，確定胰腺癌類型

卡斯特羅博士指出，大約90%的胰腺癌為胰腺導(dǎo)管腺癌(PDA)，只有10%為胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEC)。PDA和NEC是兩種具有完全不同自然史的疾病類型，其治療方法也截然不同。盡管有些患者血液中腫瘤標(biāo)志物CA19-9水平升高傾向于診斷PDA，但在NEC中也可出現(xiàn)該蛋白類似水平升高。因此，活檢對于確定具體的胰腺癌類型至關(guān)重要?；顧z操作者可在內(nèi)鏡超聲(EUS)引導(dǎo)下通過胃壁對胰腺進(jìn)行活檢(即經(jīng)胃入路)，切取腫瘤實(shí)體部分而非中心區(qū)壞死組織，且進(jìn)行多次取樣。

分子檢測，指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略

現(xiàn)代腫瘤學(xué)有許多靶向癌細(xì)胞內(nèi)各種信號通路的新藥。這些途徑驅(qū)動(dòng)腫瘤的惡性行為，包括不受控制的生長、細(xì)胞死亡途徑的失活、侵襲/轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，以及免疫逃避。

“在任何情況下，如果我們能找到導(dǎo)致惡性腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素，分子靶向治療的加入有可能大大提高患者的生存率。” 卡斯特羅博士建議腫瘤醫(yī)生應(yīng)盡一切可能確立分子診斷，評估BRAF突變和融合、KRAS、HER2、CDKN2A突變或拷貝數(shù)變異、RET、NTRK和ROS1融合以及缺陷性DNA損傷反應(yīng)(BRCA1/2占7-9%、PALB2、 BRIP1、ATM、RAD51)、腫瘤突變負(fù)荷以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)檢測。

值得一提的是，今年7月，NCCN胰腺癌2019 V3版指南更新中，將PARP抑制劑(奧拉帕利)寫入胰腺癌的一線治療方案(維持治療)，用于部分?jǐn)y帶BRCA突變患者。

“有了分子診斷，我們便可以采用精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)策略，為癌癥患者制定個(gè)體化治療方案。每位胰腺癌患者都有其特異性，通常我們可以利用這些差異，為癌癥治療及其機(jī)制制定出個(gè)體化方案。”

治療胰腺癌，免疫療法應(yīng)慎用

超過80%的胰腺癌患者，癌癥是在晚期才被發(fā)現(xiàn)的，這時(shí)候手術(shù)已不可能，醫(yī)生通常采用化療來穩(wěn)定病情。其中，耐受性最好的療法為吉西他濱(Gemzar)+白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane)。新近研究發(fā)現(xiàn)，將順鉑添加到上述標(biāo)準(zhǔn)化療方案中，可以明顯提高整體反應(yīng)率。此外，還有一些比較激進(jìn)的的治療方案，包括FOLFIRINOX化療方案，該方案在近期已有了劑量調(diào)整(m-FOLFIRINOX)，但對于老年患者來說仍極具挑戰(zhàn)性。

除了傳統(tǒng)化療和基于分子診斷的靶向治療，許多胰腺癌患者也特別關(guān)注免疫療法，畢竟這是近幾年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最熱門的顛覆性技術(shù)之一。不同的免疫檢查點(diǎn)抑制劑正越來越多地用于治療不同的腫瘤群體。不過，胰腺癌的免疫治療目前僅限于以下情況：

1.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)

2.腫瘤PD-L1高表達(dá)

3.高腫瘤突變負(fù)荷(>10%)

卡斯特羅博士表示，如果不具備以上特殊情況，目前的PD-1藥物免疫療法，如帕博利珠單抗(keytruda)或納武利尤單抗(opdivo)不太可能使患者獲益。“我們發(fā)現(xiàn)，這些藥物在一般胰腺癌患者中均無效，可能是因?yàn)橐认侔┑拿庖呶h(huán)境比較特殊。因此，建議患者不要嘗試這些治療，除非患者是在參加一項(xiàng)使免疫治療更有效的臨床測試試驗(yàn)。”

同時(shí)，他也指出，如果要進(jìn)行免疫治療，應(yīng)盡一切努力逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境(TME)的免疫抑制性質(zhì)。

腫瘤具有結(jié)締組織增生的特性，腫瘤周圍纖維化基質(zhì)可阻止藥物進(jìn)入腫瘤和免疫細(xì)胞。

有許多方法可以靶向腫瘤微環(huán)境的免疫抑制特征，其中包括抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、利用I3C進(jìn)行PTEN再生、使用自然療法物質(zhì)來消除巨噬細(xì)胞M2極化的活性(和厚樸酚靶向STAT3、水飛薊賓靶向賴氨酸氧化酶)、阻斷T調(diào)節(jié)細(xì)胞的活化(己酮可可堿)、使用阿昔洛韋靶向IDO1等。

染色體數(shù)目異常即非整倍體或拷貝數(shù)改變的胰腺癌，通常不能引發(fā)免疫反應(yīng)，但同時(shí)存在DNA修復(fù)缺陷的癌癥例外。對于這些患者，PARP抑制劑可以激活STING通路，從而上調(diào)免疫反應(yīng)并克服免疫逃避。

“然而，無論是哪種情況，都建議患者先行化療，因?yàn)槊庖咧委煹钠骄磻?yīng)時(shí)間為2-3個(gè)月，甚至更長。” 卡斯特羅博士說，“如果患者接受免疫治療，建議在化療期間避免使用地塞米松，因?yàn)樗鼤?huì)對免疫治療的成功產(chǎn)生不利影響。”

資料來源：好醫(yī)友中美遠(yuǎn)程會(huì)診平臺