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急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是一種主要影響兒童和年輕人的血癌。不幸的是，它的預(yù)后很差，釀成了不少悲劇。

通常，骨髓造血干細(xì)胞(未成熟的細(xì)胞)隨著時(shí)間的推移，會(huì)發(fā)展為成熟的血細(xì)胞，包括紅細(xì)胞、血小板、粒細(xì)胞(白細(xì)胞);而淋巴干細(xì)胞則發(fā)展成淋巴母細(xì)胞，然后分化成三種類型的淋巴細(xì)胞(白細(xì)胞)，分別是：B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。而在ALL患兒體內(nèi)，大量的惡性祖細(xì)胞取代健康白細(xì)胞在血液中生成積聚。

這通常是由遺傳物質(zhì)的變化引起的，兩條染色體融合在一起，產(chǎn)生新的異?；?，破壞控制血液正常發(fā)育的系統(tǒng)。這類白血病通常具有極強(qiáng)的耐藥性，無法通過強(qiáng)化化療或干細(xì)胞移植治愈。為了尋找解決這一問題的新方法，來自蘇黎世大學(xué)和蘇黎世兒童醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)一直在探究這種疾病的分子原因。

患有急性淋巴細(xì)胞白血病的兒童。(資料來源：蘇黎世大學(xué)兒童醫(yī)院)

異常蛋白在錯(cuò)誤的時(shí)間激活基因

研究團(tuán)隊(duì)分析了一種叫做TCF3-HLF的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)通常與這種類型的白血病有關(guān)。這種蛋白質(zhì)不是自然產(chǎn)生的，而是通過兩條染色體融合形成，含有轉(zhuǎn)錄因子的元素，它可以激活某些基因的轉(zhuǎn)錄。分析顯示，異常蛋白TCF3-HLF也激活了一系列的基因，但它是在錯(cuò)誤的環(huán)境和血液發(fā)育過程中的錯(cuò)誤點(diǎn)激活的。這引發(fā)了惡性白細(xì)胞的形成，并導(dǎo)致白血病。“我們的研究表明，這種異常蛋白與人類白血病細(xì)胞遺傳物質(zhì)中的近500種調(diào)控元件結(jié)合，錯(cuò)誤地激活了數(shù)百種基因。”

用“基因編輯”找出白血病誘因

研究人員還發(fā)現(xiàn)，異常的蛋白質(zhì)并不單獨(dú)起作用。事實(shí)上，它在周圍聚集了100多種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)有助于激活基因。他們研究了這種遺傳機(jī)制中單個(gè)蛋白質(zhì)的功能，并用它來識(shí)別可以通過治療來靶向的關(guān)鍵元素。研究者使用CRISPR/Cas9方法(有時(shí)被稱為“基因編輯”)，將他們識(shí)別出的特定部分從機(jī)器中分離出來。因此，他們?cè)O(shè)法找到了11個(gè)關(guān)鍵因素，這些因素對(duì)白血病背后的異常惡性血細(xì)胞的形成至關(guān)重要。

新物質(zhì)有針對(duì)性地殺死癌細(xì)胞

目前發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵成分之一是蛋白質(zhì)EP300，這是一種促進(jìn)基因激活的輔助因子。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)表明，EP300可能是一個(gè)很有希望的治療靶點(diǎn)。在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了一種名為A-485的新物質(zhì)，這種物質(zhì)已知可與EP300結(jié)合并抑制其活性。人源動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，A-485可有效殺死癌細(xì)胞。

研究者指出：“原則上，我們有可能直接阻止這種白血病背后的根本驅(qū)動(dòng)力，從而開發(fā)出一種有針對(duì)性的治療方法?，F(xiàn)在最重要的事情是對(duì)ALL病因進(jìn)行更全面的了解，這樣就可以研究出最佳的潛在方法來結(jié)合這種特定的攻擊模式。考慮到其他類型的白血病也是由類似的機(jī)制引起的，因此它有望為開發(fā)治療多種白血病的抗癌藥物找到共同靶點(diǎn)。”