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乳腺癌是我國女性第一大癌癥。不過，隨著治療手段的進(jìn)步，乳腺癌已成為生存率較高的癌癥之一，大部分患者只要能在早期發(fā)現(xiàn)，并且接受規(guī)范治療，五年生存率高達(dá)80%以上。

然而，三陰性乳腺癌除外。因其轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高，三陰乳腺癌被稱為“最難治療的乳腺癌”。

三陰性乳腺癌好發(fā)于小于40歲的年輕女性的乳腺癌，占所有乳腺癌類型的15%-25%。所謂“三陰”，是指這類患者體內(nèi)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人體上皮細(xì)胞生長因子受體2(HER2)都為陰性。

這意味著，內(nèi)分泌治療和針對Her-2的靶向治療對這種癌癥統(tǒng)統(tǒng)不管用。

標(biāo)準(zhǔn)治療方法是接受新輔助化療(NAC)后再手術(shù)切除?；煂话氲娜幮匀橄侔┗颊叻浅Ｓ行?，可其余的患者則完全不會對新輔助化療產(chǎn)生反應(yīng)，而目前尚無批準(zhǔn)的新療法來代替化療。同時，對新輔助化療產(chǎn)生反應(yīng)的患者，有30~50%會出現(xiàn)NAC抗藥性，導(dǎo)致生存率較低。

因此，了解癌細(xì)胞是如何產(chǎn)生耐藥性的，有助于我們確定新的靶點(diǎn)。

近日，美國MD癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌(TNBC)細(xì)胞對一線或新輔助化療產(chǎn)生耐藥性，并非永久性的，而是短暫地激活保護(hù)細(xì)胞的分子通路。

發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上的這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了一個弱點(diǎn)，可能為耐藥TNBC提供一種新的治療選擇。在這些被激活的途徑中，有一個代謝過程，被稱為氧化磷酸化。MD研發(fā)部門發(fā)現(xiàn)可以開發(fā)針對氧化磷酸化的小分子靶向藥物。

為研究TNBC細(xì)胞是如何對治療產(chǎn)生耐藥性的，研究人員利用由MD領(lǐng)導(dǎo)的阿耳特彌斯臨床試驗(yàn)(ARTEMIS)中登記的患者的腫瘤樣本，創(chuàng)建了TNBC的小鼠模型，即患者來源的異種移植(PDXs)。

注冊青蒿素的患者在接受新輔助化療前后接受腫瘤活檢，以發(fā)現(xiàn)為什么有些腫瘤具有耐藥性，并找出更有效的治療策略。這項(xiàng)工作是MD“癌癥登月計劃”項(xiàng)目的一部分。

Piwnica-worm的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了幾種PDX模型，它們一開始對化療有反應(yīng)，但最終產(chǎn)生了耐藥性，腫瘤恢復(fù)了生長。然而，如果停止治療，殘余腫瘤再次對化療敏感，說明耐藥性只是暫時的。

在顯微鏡下，腫瘤在治療過程中表現(xiàn)出明顯的變化，但再生腫瘤與治療前相似。此外，對單個癌細(xì)胞的分析顯示，治療后癌細(xì)胞的異質(zhì)性保持不變，這表明化療并不是針對一小部分細(xì)胞耐藥。

基因表達(dá)變化的表征揭示了部分在耐藥狀態(tài)被激活的通路，這些通路在停止化療時再度被關(guān)閉。研究人員證實(shí)，許多這些分子變化反映在ARTEMIS患者的組織活檢中。

為了尋找治療TNBC的新靶點(diǎn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞依賴于氧化磷酸化來產(chǎn)生能量。該途徑是IACS-10759的靶點(diǎn)，這是MD的治療研發(fā)部門發(fā)現(xiàn)并開發(fā)的第一個小分子藥物。

為此，研究人員嘗試在化療后用氧化磷酸化靶向藥IACS-10759治療PDX小鼠，并觀察協(xié)同效應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：治療效果優(yōu)于單藥。這提示聯(lián)合療法和IACS-10759可以延長化療的治療反應(yīng)時間。IACS-10579目前正在進(jìn)行多種血液和實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)。

該研究的主要研究人員Piwnica-Worms博士表示：“該研究提供了一個令人信服的理論基礎(chǔ)，這樣就可以根據(jù)這些來開發(fā)聯(lián)合療法，從而更好地治療三陰性乳腺癌。我們也希望耐藥的患者以后可以避免使用化療，而是采用靶向治療，以減少不必要的治療和嚴(yán)重的副作用。”