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萬(wàn)物生長(zhǎng)靠太陽(yáng)，沒(méi)有太陽(yáng)不行，但太陽(yáng)太強(qiáng)也會(huì)帶來(lái)災(zāi)難。

Helios蛋白，這種以古希臘神話的太陽(yáng)神命名的蛋白質(zhì)也與之類(lèi)似：在它缺失時(shí)會(huì)導(dǎo)致一種白血病，但過(guò)多時(shí)又會(huì)導(dǎo)致另一種白血病。

紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)的研究人員正在開(kāi)發(fā)以這種蛋白為靶點(diǎn)的白血病新療法。

蛋白質(zhì)是生命的基本組成之一，控制著細(xì)胞的許多重要功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和死亡。有時(shí)同一種蛋白質(zhì)可以有多個(gè)不同角色，這取決于它如何與細(xì)胞中的其他蛋白質(zhì)相互作用。

近期一項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞·干細(xì)胞》雜志上的研究表明，一種叫做Helios的蛋白具有雙重功效。當(dāng)它缺失時(shí)，Helios會(huì)會(huì)導(dǎo)致一種叫做急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)的兒童血癌。但紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它過(guò)量時(shí)會(huì)帶來(lái)另一種更常見(jiàn)的白血?。杭毙运杓?xì)胞白血病(AML)。

斯隆凱特琳研究所分子藥理學(xué)項(xiàng)目的癌癥生物學(xué)家Michael Kharas說(shuō)：“這種情況并不常見(jiàn)。偶爾會(huì)出現(xiàn)像這樣的蛋白質(zhì)活性在不同癌癥中完全不同的情況。在這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了蛋白質(zhì)的工作方式，并搞清楚了它是如何切換不同的基因開(kāi)關(guān)的。”

調(diào)節(jié)基因的蛋白質(zhì)

Helios(赫利俄斯)是古希臘太陽(yáng)神的名字(有時(shí)基因和蛋白質(zhì)的命名就是這么腦洞清奇，以古希臘神話人物命名的蛋白質(zhì)還有不少)。Helios蛋白起著表觀遺傳調(diào)節(jié)器的作用，這意味著它可以選擇性表達(dá)一些基因，關(guān)閉另一些基因。它通過(guò)調(diào)節(jié)染色質(zhì)來(lái)控制，染色質(zhì)是細(xì)胞中包裹DNA的部分。如果你把DNA想象成長(zhǎng)線，染色質(zhì)就是線纏繞的線軸。當(dāng)DNA被緊緊地纏繞在一起時(shí)，蛋白質(zhì)很難被制造出來(lái)，因?yàn)閱?dòng)這個(gè)過(guò)程所需的組織無(wú)法與DNA接觸。但當(dāng)它被解開(kāi)時(shí)，DNA就可以被獲取了。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，Helios可以從染色質(zhì)中解開(kāi)那些和白血病細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的DNA。同時(shí)它還會(huì)關(guān)閉對(duì)造血干細(xì)胞分化很重要的DNA。

在患有AML的人群中，骨髓產(chǎn)生稱(chēng)為原始粒細(xì)胞的未成熟白細(xì)胞，而不是正常的血細(xì)胞。原始粒細(xì)胞不能像健康的血細(xì)胞一樣工作。它們生長(zhǎng)失控，排擠正常細(xì)胞。白血病干細(xì)胞中存在高水平的Helios蛋白，這是白血病生長(zhǎng)所必需的。這些細(xì)胞也被認(rèn)為是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因。

Kharas博士解釋說(shuō)：“在AML患者中，Helios會(huì)保留那些對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)很重要的基因，但卻關(guān)閉了那些驅(qū)動(dòng)正常分化的基因。”

相比之下，在兒童B-ALL中，正是缺乏Helios才造成了問(wèn)題。早期的研究發(fā)現(xiàn)，約有一半的B-ALL型患者丟失了Helios，稱(chēng)為低二倍體B-ALL。

研究者發(fā)現(xiàn)敲除或刪除Helios可以減少白血病細(xì)胞的數(shù)量。由于白血病細(xì)胞需要Helios才能存活，當(dāng)它被移除后，癌細(xì)胞會(huì)停止生長(zhǎng)和分化，最終死亡。為了證實(shí)Helios有助于AML的發(fā)展，研究人員還將人類(lèi)白血病細(xì)胞移植到小鼠模型中。他們發(fā)現(xiàn)，刪除Helios的老鼠體內(nèi)癌細(xì)胞更少，壽命更長(zhǎng)。

藥物開(kāi)發(fā)的新目標(biāo)

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員希望開(kāi)發(fā)出靶向Helios的藥物用于治療AML。Kharas博士不認(rèn)為阻斷Helios會(huì)引起B(yǎng)-ALL，因?yàn)檫@種癌癥的形成需要另外幾個(gè)突變來(lái)驅(qū)動(dòng)。此外在動(dòng)物模型中，那些血細(xì)胞中被阻斷了Helios的老鼠也沒(méi)有表現(xiàn)出包括B-ALL在內(nèi)的其他癌癥的跡象，且均具有正常的血液干細(xì)胞功能。但在進(jìn)一步研究之前，一切仍然還是未知的。

Kharas博士還指出，其他一些研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Helios在白細(xì)胞的正常免疫應(yīng)答中起著一定作用。這表明，影響Helios的藥物或許也可以用于增強(qiáng)癌癥的免疫治療。