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明明(化名)是一名腦瘤患者。他腦子里的腫瘤進(jìn)展得非?？欤踔吝B話都沒(méi)辦法正常說(shuō)了。之前，他已嘗試了幾乎所有能用的治療方案，但所有標(biāo)準(zhǔn)治療都失敗了。

去年夏天，家長(zhǎng)面臨著生死抉擇：當(dāng)時(shí)，孩子得到參加一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。他們決定把握這個(gè)機(jī)會(huì)。那是一種針對(duì)罕見(jiàn)的NTRK基因融合突變的靶向藥。服藥幾個(gè)月，奇跡出現(xiàn)了：腦瘤不斷縮小，最后幾乎消失了!如今，孩子仍在接受治療，但已回歸校園開(kāi)始正常生活了。

這種新藥叫作Entrectinib(RXDX-101)，是一種“廣譜抗癌藥”。它在包括腦瘤在內(nèi)的一些最棘手的兒童腫瘤中，已顯示出良好的前景。

在即將舉行的2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO 2019)上，Entrectinib即將再度迎來(lái)高光時(shí)刻!

一項(xiàng)名為STARTRK-NG的I/Ib期臨床試驗(yàn)顯示：腫瘤中含有NTRK1/2/3、ROS1、ALK基因融合突變的兒童癌癥患者接受Entrectinib治療后，客觀反應(yīng)率(OR)高達(dá)100%。

這種多重激酶抑制劑誘導(dǎo)了11例中樞神經(jīng)系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤患者的應(yīng)答。參與試驗(yàn)的患者均具有NTRK1/2/3、ROS1或 ALK基因融合突變，其中1例為ALK突變的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。而缺乏這些基因變異的腫瘤患者則沒(méi)有應(yīng)答。

在5名腦腫瘤應(yīng)答者中，有1例 ETV6-NTRK3基因融合患者完全反應(yīng)(CR)，4例部分反應(yīng)(PR)。這4例患者中有3例確認(rèn)基因融合(TPR-NTRK1、EEF1G-ROS1、EML1-NTRK2)，1例未確認(rèn)基因融合(GOPC-ROS1)。

在6名顱外腫瘤應(yīng)答者中(其中3例炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、2例嬰兒纖維肉瘤、1例黑色素瘤)，1例DCTN1-ALK基因融合患者完全反應(yīng)，5例部分反應(yīng)(分別為T(mén)FG1-ROS1、EML4-NTRK3、KIF5B-ALK、2ETV6-NTRK3基因融合)。

另一例達(dá)到完全反應(yīng)的是一名伴有ALK F1174L突變的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。

研究主要作者、美國(guó)圣猶大兒童研究醫(yī)院兒科神經(jīng)腫瘤專家Giles W.Robinson說(shuō)：“Entrectinib的抗腫瘤活性非常有前景，它為目標(biāo)基因融合的患者，尤其是惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者帶來(lái)了更好的無(wú)進(jìn)展生存率。目前臨床試驗(yàn)仍在繼續(xù)，但僅限于目標(biāo)群體。”

Robinson分享的數(shù)據(jù)包括29例復(fù)發(fā)/難治性腦實(shí)體瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤或其他實(shí)體瘤患者，其中16例來(lái)自I期臨床試驗(yàn)(劑量探索)，13例來(lái)自Ib期臨床試驗(yàn)(籃子試驗(yàn))，重點(diǎn)是NTRK1/2/3、 ROS1和 ALK基因改變患者?；颊哂?018年10月31日登記入組。年齡中位數(shù)為7歲(4.9-20歲)，多數(shù)腦腫瘤患者接受過(guò)“手術(shù)+放療”治療。

劑量探索階段包括按順序逐步增加Entrectinib的劑量，起始劑量為250 mg/m2，一直到750 mg/m2。最終建議劑量確定為每天550mg/m2。在籃子試驗(yàn)階段，如果患者不能吞下完整膠囊(n=6)，則以400mg/m2的劑量服用Entrectinib，否則按550mg/m2計(jì)量。(所有患者均≥400mg/m2)

總的來(lái)說(shuō)，患者中位治療持續(xù)時(shí)間為85天(6-592)，無(wú)應(yīng)答者的中位治療持續(xù)時(shí)間為56天(6-338天)，應(yīng)答者為281天(56-592)。平均反應(yīng)時(shí)間為57天(30-58)。

安全性方面，Entritinib耐受度高，劑量限制性毒性包括肌酐升高、味覺(jué)障礙、疲勞和肺水腫。體重增加也是另一個(gè)值得注意的不良事件。

“針對(duì)兒童癌癥藥物的研究遠(yuǎn)少于成人。雖然這些數(shù)據(jù)比較早期，還有待更多的研究，但第一次提出了一種令人鼓舞的可能性，即根據(jù)腫瘤遺傳學(xué)對(duì)兒童癌癥患者進(jìn)行有效治療，而非腫瘤類型或位置。”ASCO主席Monica M.Bertagnolli博士評(píng)價(jià)道。

據(jù)好醫(yī)友了解，Entritinib的II期臨床試驗(yàn)很快即將啟動(dòng)招募，符合條件的患者可后臺(tái)留言或致電好醫(yī)友(400-060-9693)咨詢?cè)囼?yàn)詳情。

需要注意的是，Entrectinib用藥有個(gè)前提，必須有NTRK、ROS1、ALK基因融合突變。那么，如何檢測(cè)NTRK基因檢測(cè)?

目前，有多種方法可用于檢測(cè)NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測(cè)。NCCN指南推薦：使用NGS(二代基因測(cè)序)進(jìn)行NTRK基因融合檢測(cè)。在檢測(cè)時(shí)，還需要檢測(cè)其耐藥的位點(diǎn)。目前，羅氏正與旗下Foundation Medicine共同開(kāi)發(fā)相應(yīng)的診斷方法。

隨著對(duì)癌癥的研究不斷深入，“單基因、單突變、單藥模式”并不適用于癌癥這類高異質(zhì)性疾病的治療決策。需要同時(shí)考慮所有的突變，分析其相互作用，找到最有效的治療方案。

而Cellworks TRI檢測(cè)，可根據(jù)多種癌癥患者的二代基因測(cè)序信息，使用生物模擬技術(shù)，建立生物模擬“疾病模型”。通過(guò)不斷組合藥物模型數(shù)據(jù)庫(kù)中FDA批準(zhǔn)藥物，生物模擬這些藥物組合對(duì)患者疾病模型的效果，基于表型作用，幫患者預(yù)測(cè)出最有效的藥物組合。