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高血壓常常能引起一些嚴(yán)重疾病，如冠心病、中風(fēng)、心力衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACE抑制劑)是一種常用于治療高血壓和充血性心力衰竭的一類藥物。這類藥物能引起血管擴(kuò)張的同時(shí)降低血量，從而起到血壓下降的作用，它們能對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶起到抑制作用。2009年，ACE抑制劑在US最有用的處方藥物中位列第四。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS，也稱RAAS)是人體內(nèi)重要的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它包括腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素原(angiotensinogen)、血管緊張素(Ang)和血管緊張素受體(Ang II受體，AT-R)。腎素經(jīng)腎靜脈進(jìn)入血液后催化肝臟分泌進(jìn)入血漿中的angiotensinogen轉(zhuǎn)變成Ang I，Ang I基本沒(méi)有生物學(xué)活性。而后，Ang I在轉(zhuǎn)換酶作用下降解為Ang II，Ang II可被氨基肽酶水解為Ang III。這三種血管緊張素均有生物活性，其中Ang II、Ⅲ的生物活性較強(qiáng)，但Ang III在血中的濃度較低，故以Ang II的生物活性最強(qiáng);Ang II具有高效的收縮血管作用，從而使血壓升高。過(guò)度激活的RAS是產(chǎn)生高血壓的原因之一，一般采用ACE抑制劑、Ang II受體拮抗劑和腎素抑制劑來(lái)抑制RAS。

ACE制劑藥物通常稱為“普利”類，根據(jù)它們的分子結(jié)構(gòu)特征，可分為巰基類、二甲酸類和磷?；悺?/p>

巰基類

卡托普利(Captopril)

卡托普利是第一個(gè)ACE抑制劑，作為一個(gè)新的作用機(jī)制，它的發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時(shí)引起了一陣轟動(dòng)。1975年美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司三位研究員開發(fā)了卡托普利，1977年獲得US專利，于1981年4月6日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，批準(zhǔn)公司為ParPharm(已被Endo以80.5億美元收購(gòu))，商品名為Capoten®。FDA網(wǎng)站顯示，Par Pharm生產(chǎn)的Capoten®已撤市，目前的RS為Mylan Pharm。與大部分ACE抑制劑不同的是，卡托普利并非前體藥，口服體內(nèi)吸收能達(dá)到70%;餐后服用能降低其生物利用度?？ㄍ衅绽潜敬我恢滦栽u(píng)價(jià)需要完成的項(xiàng)目，CFDA擬定的參比制劑為百時(shí)美施貴寶。關(guān)于卡托普利的報(bào)道太多，在此就不再詳談?？ㄍ衅绽丝勺骺ㄍ衅绽?，還可與氫氯噻嗪聯(lián)用作為復(fù)方片劑。

根據(jù)Evaluate數(shù)據(jù)，2015年卡托普利全球銷售額約為$1800萬(wàn);2016年全球銷售額約為$1700萬(wàn)。

二甲酸類

依那普利(Enalapril)

依那普利是由默克Merck開發(fā)的用于競(jìng)爭(zhēng)卡托普利的第二個(gè)ACE抑制劑，它沒(méi)有卡托普利的異味(因巰基引起的)。通過(guò)將卡托普利結(jié)構(gòu)上那個(gè)的巰基替換為羧基，并對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)修飾，使之最終獲得與卡托普利具有相似效能的依那普利拉;然而依那普利拉生物利用度低，因此通過(guò)酯化作用將其最終變?yōu)橐滥瞧绽?985年12月24日，Valeant Pharms生產(chǎn)的馬來(lái)酸依那普利片獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Vasotec®，批準(zhǔn)規(guī)格為2.5mg、5mg、10mg和20mg;1988年02月，Biovail Labs生產(chǎn)的依那普利注射液獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Vasotec®，批準(zhǔn)規(guī)格為12.5mg/ml，現(xiàn)已撤市。馬來(lái)酸依那普利片和依那普利注射液現(xiàn)均已有較多ANDA。固態(tài)下依那普利穩(wěn)定性良好，但其以溶液狀態(tài)存在時(shí)易發(fā)生降解。CFDA網(wǎng)站顯示，已獲批Merck生產(chǎn)的馬來(lái)酸依那普利片，批準(zhǔn)規(guī)格為5mg和10mg，國(guó)內(nèi)目前已有多家企業(yè)獲得馬來(lái)酸依那普利片的批準(zhǔn)文號(hào)。

根據(jù)Evaluate數(shù)據(jù)，2015年依那普利全球銷售額約為$2200萬(wàn);2016年全球銷售額約為$2500萬(wàn)。

賴諾普利(Lisinopril)

賴諾普利是繼卡托普利、依那普利之后的第三個(gè)ACE抑制劑，由Merck科學(xué)家對(duì)依那普利進(jìn)行系統(tǒng)的改造而獲得的賴氨酸衍生物，1987年被批準(zhǔn)用于治療高血壓，1993年被批準(zhǔn)用于充血性心力衰竭。為解決Merck公司自產(chǎn)的依那普利和賴諾普利矛盾問(wèn)題，Merck與AstraZeneca達(dá)成協(xié)議共同銷售賴諾普利。1987年12月Merck申請(qǐng)的賴諾普利片獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Prinivil®，批準(zhǔn)規(guī)格為2.5mg、5mg、10mg、20mg和40mg，其中2.5mg已撤市;1988年05月，Alvogen申請(qǐng)的賴諾普利片以Type-5獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Zestril®，批準(zhǔn)規(guī)格為2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和30mg。賴諾普利專利期為2002年，至此，全球已出現(xiàn)較多相關(guān)仿制藥及品牌藥。CFDA顯示，我國(guó)已批準(zhǔn)進(jìn)口AstraZeneca UK的賴諾普利片，批準(zhǔn)規(guī)格為5mg、10mg和20mg;目前國(guó)內(nèi)已有較多企業(yè)獲得賴諾普利片的批件。

根據(jù)Evaluate數(shù)據(jù)，2015年賴諾普利全球銷售額約為$8400萬(wàn);2016年全球銷售額約為$8200萬(wàn)。

雷米普利(Ramipril)

雷米普利是一種治療高血壓和充血性心力衰竭的藥物，是從胃腸道吸收后在肝臟水解生成有活性的ACE抑制劑雷米普利拉，是強(qiáng)效和長(zhǎng)時(shí)間作用的ACE抑制劑。雷米普利原研企業(yè)為德國(guó)Hoechst AG(后被Aventis兼并，稱為Sanofi-Aventis的子公司)，1989年首次在法國(guó)上市。1991年01月，King Pharms申請(qǐng)的雷米普利膠囊獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Altace®，批準(zhǔn)規(guī)格為1.25mg、2.5mg、5mg和10mg。雷米普利專利期為2008年，至此，全球已出現(xiàn)較多相關(guān)仿制藥及品牌藥，如澳大利亞的Prilace®，菲律賓的Ramipro®、美國(guó)的Altace®。CFDA顯示，我國(guó)已批準(zhǔn)進(jìn)口Sanofi-Aventis的雷米普利片，批準(zhǔn)規(guī)格為2.5mg、5mg和10mg;目前國(guó)內(nèi)僅有兩家企業(yè)獲得雷米普利片的批件。

根據(jù)Evaluate數(shù)據(jù)，2015年雷米普利全球銷售額約為$700萬(wàn);2016年全球銷售額約為$600萬(wàn)。

貝那普利(Benazepril)

鹽酸貝那普利是新一代ACE抑制劑，也是一個(gè)前體藥物，口服吸收后在體內(nèi)經(jīng)肝臟水解生成活性的二元羧酸貝那普利拉，貝那普利拉的活性是鹽酸貝那普利的1000倍。鹽酸貝那普利是一線抗高血壓藥物，是第一個(gè)能適用于肝腎功能不全患者的ACE抑制劑。鹽酸貝那普利的原研企業(yè)為Giba-geingy (Novartis諾華前身)，1982年申請(qǐng)了EPO專利，1990年首次在丹麥上市，商品名為L(zhǎng)otensin®。1991年06月，US Pharms申請(qǐng)的鹽酸貝那普利片獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為L(zhǎng)otensin®，批準(zhǔn)規(guī)格為5mg、10mg、20mg、40mg。CFDA顯示，我國(guó)目前僅批準(zhǔn)進(jìn)口鹽酸貝那普利原料藥，有5家企業(yè)獲得鹽酸貝那普利片批件，包括北京諾華制藥。

根據(jù)信狐數(shù)據(jù)，貝那普利諾華總銷售額約為5.6億;深圳信立泰總銷售額約為4200萬(wàn)，其它企業(yè)銷售額在百萬(wàn)級(jí)別。

喹那普利(Quinapril)

鹽酸喹那普利是一個(gè)前體藥物，口服吸收后在體內(nèi)經(jīng)肝臟水解生成活性的酸二型化合物喹那普利拉，可以高效抑制ACE從而阻斷Ang I轉(zhuǎn)化為Ang II，同時(shí)增強(qiáng)了緩激肽的活性，降低了RAS的活性。喹那普利結(jié)構(gòu)中存有強(qiáng)親脂性結(jié)構(gòu)苯并吡啶雙元環(huán)，具有較強(qiáng)的脂溶性，易通過(guò)主動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)而向各組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)，從而保證其發(fā)揮更強(qiáng)的藥理作用。鹽酸喹那普利片的原研為輝瑞Pfizer，1991年11月獲得FDA批準(zhǔn)的NDA，商品名為Accupril®，批準(zhǔn)規(guī)格為5mg、10mg、20mg和40mg。CFDA顯示，目前無(wú)進(jìn)口鹽酸喹那普利片，國(guó)產(chǎn)僅哈藥集團(tuán)制藥總廠獲得批件，批準(zhǔn)規(guī)格為10mg。

根據(jù)IMS數(shù)據(jù)，2015年喹那普利全球銷售額約$1.03億，其中美國(guó)市場(chǎng)銷售額約$0.22億;根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷售額約人民幣10.94萬(wàn)元。

培哚普利(Perindopril)

培哚普利是一種新型的長(zhǎng)效ACE抑制劑，可減少Ang II的生產(chǎn)和緩激肽降解，從而達(dá)到改善心肌重構(gòu)的目的。培哚普利一般用于治療高血壓、心力衰竭，培哚普利精氨酸和培哚普利叔丁胺鹽可用于治療冠心病。培哚普利在改善心血管重構(gòu)方面與氯沙坦鉀具有等效性。1993年12月，Symplmed Pharms向FDA申請(qǐng)了培哚普利叔丁胺片的NDA，商品名為Aceon®，批準(zhǔn)規(guī)格為2mg、4mg、8mg。CFDA顯示，我國(guó)目前僅批準(zhǔn)進(jìn)口鹽酸貝那普利原料藥，僅施維雅(天津)制藥有限公司和上藥東英(江蘇)藥業(yè)有限公司獲得培哚普利叔丁胺片的批件。

根據(jù)信狐數(shù)據(jù)，施維雅總銷售額已達(dá)到6.4億人民幣;上藥東英總銷售額約為610萬(wàn)人民幣。

莫昔普利(Moexipril)

莫昔普利也是一種強(qiáng)效的ACE抑制劑，一般用于治療高血壓和充血性心力衰竭。莫昔普利可以單服也可以與其它高血壓藥、利尿藥聯(lián)用。莫昔普利能抑制血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)變。莫昔普利一般以鹽酸莫昔普利使用，是一種前體藥，在體內(nèi)肝臟處代謝產(chǎn)生活性成分莫昔普利拉。莫昔普利口服后不能完全被吸收，生物利用度較差，但它的半衰期較長(zhǎng)，可維持一日一次給藥。1995年04月，UCB Inc向FDA申請(qǐng)了鹽酸莫昔普利片的NDA，商品名為Univasc®，批準(zhǔn)規(guī)格為7.5mg和15mg，現(xiàn)已撤市;目前有4家仿制藥公司獲得ANDA。CFDA顯示，國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有鹽酸莫昔普利原料藥和鹽酸莫昔普利片批件。

群多普利(Trandolapril)

群多普利也是一種前體藥，口服后在體內(nèi)水解為活性代謝產(chǎn)物群多普利拉，40% – 60%可被吸收。群多普利的親脂性大于卡托普利和依那普利，能作用于組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)，抑制局部組織中ACE的活性。群多普利可使動(dòng)脈收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓下降，心率無(wú)明顯變化。1996年04月，Abbvie向FDA申請(qǐng)了群多普利片的NDA，商品名為Mavik®，批準(zhǔn)規(guī)格為1mg、2mg和4mg;目前有10家仿制藥公司獲得ANDA，其中5家撤市。CFDA顯示，國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有群多普利原料藥和群多普利片批件。

磷?；?/p>

福辛普利(Fosinopril)

福辛普利是第三類ACE抑制劑，通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶減少Ang II生產(chǎn)，使血管擴(kuò)張，能有效改善全身血流動(dòng)力學(xué)和降低血壓。福辛普利與其它ACE抑制劑類似，口服生物利用度差，因此一般將其離子化。福辛普利是一個(gè)前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)楦Ｐ疗绽?。福辛普利的原研公司是施貴寶BMS，1991年05月獲得FDA批準(zhǔn)福辛普利鈉片的NDA，商品名為Monopril®，批準(zhǔn)規(guī)格為10mg、20mg和40mg，現(xiàn)均已撤市;目前已有11家仿制藥企業(yè)獲得ANDA，其中5家已撤市。CFDA顯示，國(guó)內(nèi)目前僅進(jìn)口福辛普利鈉原料藥，無(wú)制劑產(chǎn)品進(jìn)口;目前中美施貴寶制藥和華海制藥獲得國(guó)內(nèi)福辛普利鈉片的批件，上?，F(xiàn)代制藥獲得福辛普利鈉膠囊的批件，福辛普利鈉原料藥國(guó)內(nèi)目前僅批準(zhǔn)華海藥業(yè)一家(華海藥業(yè)也獲得FDA批準(zhǔn)的ANDA)。

根據(jù)Newport數(shù)據(jù)，2015年福辛普利全球銷售額約$0.82億，其中美國(guó)市場(chǎng)銷售額約$0.12億;根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷售額約人民幣1.95億元。

來(lái)源：藥渡頭條