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　　近日，歐盟委員會(EC)宣布，批準一次給藥基因療法Skysona(elivaldogeneautotemcel，Lenti-D)上市，用于治療攜帶ABCD1基因突變的、18歲以下的早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(CALD)患者。這些患者無法獲得相匹配的造血干細胞(HSC)移植供體。

　　Skysona是全球首個，也是目前唯一一個獲批治療早期CALD的一次性基因療法。CALD是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)生在兒童期，可迅速導(dǎo)致進行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。

　　在一項關(guān)鍵和長期研究中，Skysona已被證明可以持久改善患者的生存結(jié)果和保護神經(jīng)功能，最長的隨訪時間接近7年(82.7個月)

　　▌腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，早診早治很關(guān)鍵!

　　腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(ALD)是一種罕見的X染色體連鎖代謝疾病，主要影響男性。在全球范圍內(nèi)，估計每2.1萬名男性新生兒中就有一人確診CALD。

　　ALD主要是由ABCD1基因突變引起的，這些突變會影響腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良蛋白(ALDP)的產(chǎn)生，隨后導(dǎo)致極長鏈脂肪酸(VLCFA)的毒性積累，主要發(fā)生在腎上腺、大腦以及脊髓的白質(zhì)中。

　　約40%的ALD患者會發(fā)展為CALD，這是ALD中最嚴重的一種。

　　CALD是一種進行性、不可逆的罕見神經(jīng)退行性疾病，包括髓鞘的破壞。髓鞘是神經(jīng)細胞有效發(fā)揮功能所需的保護鞘，尤其是在思考和肌肉控制方面。

　　CALD通常出現(xiàn)在兒童時期(中位年齡為7歲)，因為該病的治療結(jié)果是隨疾病的臨床階段而異，所以，早期的診斷和治療都尤為重要。

　　新生兒篩查是早期診斷ALD的關(guān)鍵因素，一旦患者確診，需要定期MRI掃描監(jiān)測白質(zhì)的變化，觀察其是否進展到CALD。因為，目前還沒有方法可以預(yù)測哪些ALD患者會發(fā)展為CALD。

　　在美國，新生兒ALD篩查于2016年被推薦，現(xiàn)已經(jīng)約占美國新生兒的60%以上。而在歐盟、亞洲等國家，沒有新生兒ALD篩查推薦，因此很難發(fā)現(xiàn)可能發(fā)展為CALD的患者。

　　目前，CALD患者唯一的治療選擇是進行同種異體造血干細胞移植(allo-HSCT)。然而，據(jù)估計，超過80%的CALD患者無法得到匹配的供體，治療難度增加，死亡率較高。

　　▌一次給藥基因療法：Skysona

　　Skysona是一種一次性基因療法，利用Lenti-D慢病毒載體(LVV)進行體外轉(zhuǎn)導(dǎo)，在體外將ABCD1基因的功能拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細胞中，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，該蛋白能促進VLCFAs的分解。

　　Skysona治療的目標是阻止CALD的進展，從而盡可能多地保留神經(jīng)功能，包括保留患者的運動功能和溝通能力。

　　重點是，Skysona的治療作用終身有效，而且不需要來自其他人的造血干細胞。

　　此前，美國FDA曾授予Skysona“孤兒藥”資格、罕見兒科疾病稱號和突破性療法稱號，用于治療CALD。該藥，有望在今年向美國提交生物制品許可證申請(BLA)。

　　▌ALD-102和ALD-104試驗達到主要終點

　　這一批準是基于關(guān)鍵2/3期研究ALD-102的有效性和安全性數(shù)據(jù)的支持，入組32名CALD患者。其中，3期ALD-104研究(N=19;截至去年10月)正在進行中。

　　主要療效終點無主要功能障礙(MFD)生存期，患者在2年內(nèi)依然存活、沒有退出試驗、無須接受二次同種異體造血干細胞移植，且通過評估發(fā)現(xiàn)沒有六項MFD中的任何一項。

　　結(jié)果顯示：

　　在可評估的30名患者中，Skysona治療組患者有90%在第24個月時，達到了無MFD的主要終點。

　　其中，治療的2年內(nèi)，28例可評估患者中有26例神經(jīng)功能評分(NFS)保持穩(wěn)定。意味著多數(shù)患者的神經(jīng)功能可持續(xù)維持。

　　此外，所有完成ALD-102的患者，以及將完成ALD-104的患者都會被納入LTF-304研究進行長期隨訪。

　　中位隨訪時間為3.2年(38.6個月)，結(jié)果顯示：Skysona治療后可對患者的無MFD生存期產(chǎn)生持久影響。

　　96.3%的患者存活，并在研究最后一次隨訪期間仍維持無MFD狀態(tài)。其中，有14名患者隨訪了至少5年。

　　在所有臨床研究中，51名接受Skysona治療的患者安全性和耐受性良好。因為Skysona使用患者自己的造血干細胞，迄今為止在臨床研究中沒有關(guān)于移植物抗宿主病(GVHD)、移植失敗或排斥或移植相關(guān)死亡率(TRM)的報告，但可能存在潛在的惡性腫瘤風(fēng)險。

　　基因療法Skysona一次治療，就能長久的持續(xù)早期腦性腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者的神經(jīng)功能，不僅為治療罕見神經(jīng)退行性疾病的基因療法奠定了基礎(chǔ)，還為這類患者帶來了一種有望治愈的創(chuàng)新療法。