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　　結(jié)直腸癌及其肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)基因檢測

　　1．RAS檢測：推薦對所有結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中進(jìn)行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測。RAS基因是否突變不僅有一定的預(yù)后意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)記物（1a類證據(jù)，A級推薦）。結(jié)直腸癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的KRAS基因狀態(tài)大多無差別。

　　2．BRAF檢測：建議在KRAS基因第2外顯子野生型的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中進(jìn)行檢測，作為預(yù)后的評估指標(biāo)（1b類證據(jù)，A級推薦）。

　　3．UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。非野生型的UGT1A1患者接受伊立替康化療，可能會增加III度以上骨髓抑制以及腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)。

　　4. 錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）檢測：建議初治年齡小于70歲或70歲以上但滿足Bethesda標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行檢測，以便更精準(zhǔn)地制定治療策略。免疫組化檢測MMR的蛋白表達(dá)（包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），如果存在表達(dá)缺失（其中MLH1表達(dá)缺失患者應(yīng)檢測BRAF基因狀態(tài)并確認(rèn)其未發(fā)生突變）應(yīng)通過基因測序來確認(rèn)突變。

　　結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)治療：手術(shù)適應(yīng)癥和禁忌癥

　　適應(yīng)癥（2a類證據(jù)，B級推薦）

　?、俳Y(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；

　?、诟鶕?jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍，肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的肝臟功能（肝臟殘留容積≥30~50%）；

　　③患者全身狀況允許，沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移病變，或僅為肺部結(jié)節(jié)性病灶，但不影響肝轉(zhuǎn)移灶切除決策的患者。

　　隨著技術(shù)的進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。

　　另外，新近的文獻(xiàn)資料已經(jīng)將切緣不足1cm、可切除的肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可切除的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肺、腹腔）等也納入了適宜手術(shù)切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。

　　禁忌癥（3a類證據(jù)，B級推薦）：

　　①結(jié)直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除；

　?、诔霈F(xiàn)不能切除的肝外轉(zhuǎn)移;

　?、垲A(yù)計(jì)術(shù)后殘余肝臟容積不夠；

　?、芑颊呷頎顩r不能耐受手術(shù)。

　　結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除

　　在肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50％，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除的患者可建議一期同步切除。

　　有研究認(rèn)為一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)結(jié)直腸癌病灶手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率可能高于二期分階段手術(shù)。能在結(jié)腸癌原發(fā)灶根治術(shù)的同一手術(shù)切口或僅適當(dāng)延長后的切口內(nèi)完成肝轉(zhuǎn)移灶切除，也是選擇一期同步切除的依據(jù)之一，但在兩切口內(nèi)（如直腸和乙狀結(jié)腸癌）一期同步切除并非不允許，只是應(yīng)更為慎重。

　　急診手術(shù)由于缺少完備的術(shù)前檢查資料和較高的感染發(fā)生機(jī)會，不推薦原發(fā)結(jié)直腸癌和肝臟轉(zhuǎn)移病灶一期同步切除（2c類證據(jù)，B級推薦）。

　　結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除

　　術(shù)前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術(shù)切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在結(jié)直腸癌根治術(shù)后4～6周；若在肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)前進(jìn)行全身治療，肝轉(zhuǎn)移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行?？筛蔚膹?fù)發(fā)性結(jié)直腸癌伴有可切除肝轉(zhuǎn)移灶的治療按結(jié)直腸癌確診時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移處理，但傾向于進(jìn)行二期分階段切除肝轉(zhuǎn)移灶。

　　二期分階段或一期同步切除肝轉(zhuǎn)移灶的選擇標(biāo)準(zhǔn)仍在不斷修訂和完善中，二期分階段切除的弊端在于：①肝臟轉(zhuǎn)移灶可能在原發(fā)病灶切除后進(jìn)展；②累積住院時(shí)間明顯延長，費(fèi)用相對高昂；③患者必須接受二次手術(shù)，并且在等待肝臟手術(shù)時(shí)承受較大的心理壓力。其優(yōu)點(diǎn)則在于：①手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小于一期同步切除；②患者能接受肝臟轉(zhuǎn)移灶切除前的治療等。

　　目前，另一種二期分階段切除模式（先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除結(jié)直腸原發(fā)灶，故也有稱作“顛倒模式”或Liver First Approach）已引起關(guān)注。先行切除肝轉(zhuǎn)移灶可以降低肝轉(zhuǎn)移進(jìn)展和化療相關(guān)肝臟損害的風(fēng)險(xiǎn)，原發(fā)灶（主要是直腸癌）則在經(jīng)過一定的治療后再予根治性切除。其手術(shù)的并發(fā)癥和死亡率與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同，術(shù)后5年生存率可達(dá)38%（3b類證據(jù)，B級推薦）。

　　好醫(yī)友指出，近年來家，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率、死亡率逐步升高。上海地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病已躍居消化道腫瘤首位。結(jié)直腸癌以及腸癌肝轉(zhuǎn)移的早期診斷、手術(shù)治療、綜合治療、相關(guān)基礎(chǔ)研究已成為國內(nèi)外研究重點(diǎn)。

　　全身化療和肝動(dòng)脈灌注化療

　　化療開始前應(yīng)充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預(yù)計(jì)有嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)時(shí)劑量和方案的調(diào)整。開始治療時(shí)必須考慮患者的分類、化療的安全性以及將來手術(shù)治療的可能性。

　　（1）初始化療

　?、賹τ诟无D(zhuǎn)移灶有潛在R0切除可能的患者進(jìn)行的轉(zhuǎn)化治療至關(guān)重要。轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的早期退縮（early tumor shrinkage，ETS）更是預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

　　5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案具有較高的轉(zhuǎn)化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應(yīng)該作為首選。

　　如果化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)化率（1b類證據(jù)，A級推薦）。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，RAS野生型患者化療聯(lián)合西妥昔單抗治療，能明顯提高肝轉(zhuǎn)移的切除率，因此對于RAS野生型患者應(yīng)首先考慮化療聯(lián)合西妥昔單抗（1b類證據(jù)，A級推薦）。而RAS突變型患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合貝伐珠單抗。

　　FOLFOXIRI也有較高的切除轉(zhuǎn)化率，但毒性也大，可以作為5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康化療聯(lián)合分子靶向藥物治療的替代方案，尤其在分子靶向藥物無法使用且患者體質(zhì)較好的情況下應(yīng)該作為首選（1b類證據(jù)，A級推薦）。目前該方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)，但仍需進(jìn)一步深入探討，可在嚴(yán)格選擇的患者中謹(jǐn)慎地應(yīng)用。