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　　免疫治療的出現，使得非小細胞肺癌的治療進入了一個全新的時代。說起免疫治療，最火的當屬PD-1/L1抑制劑，不少患者在接受PD-1/L1抑制劑治療后，獲得了長期的生存機會，甚至是收獲了治愈的驚喜。PD-1/L1抑制劑一度被封為“神藥”，推向了神壇。

　　但使用PD-1/L1抑制劑有效的患者，雖治療作用顯著，卻仍然沒有逃脫在使用一段時間后，出現疾病進展的耐藥情況。Padmanee Sharma教授等人將這些耐藥情況，劃分為三種耐藥模式：原發(fā)性耐藥、適應性耐藥和獲得性耐藥。

　　原發(fā)性耐藥，即臨床上見到的癌癥本身一開始就對免疫治療無反應的情況。

　　適應性耐藥，即癌癥通過適應免疫的攻擊來保護自己，這是免疫和癌細胞相互作用后，癌細胞進化的結果。

　　獲得性耐藥，即癌癥最初對免疫治療是有反應的，但經過一段時間后復發(fā)并發(fā)展。

　　看到這里，正在使用或者即將使用PD-1/L1抑制劑的不少患者，可能不免會開始擔憂起來，使用PD-1/L1抑制劑耐藥的話，我該怎么辦？本來自己可能正因為沒有檢測到驅動基因，無法使用靶向藥而苦惱。而此時，好不容易在PD-1/L1抑制劑上燃起的新希望，難道就這么快要被撲滅了嗎？

　　這樣的擔憂不無道理，但也先別忙著過度的慌張。PD-1/L1抑制劑耐藥，仍有不少有效的應對策略，且往下看。

　　01、免疫聯合抗血管生成靶向藥，療效令人驚喜

　　去年的ESMO大會上，為PD-1/L1耐藥的患者，提供了一個全新的治療策略。來自104位PD-1/L1耐藥的腎癌患者，在使用了PD-1抑制劑聯合血管抑制劑靶向藥治療后，客觀緩解率(ORR)高達52.9%。盡管這次的研究是在腎癌的PD-1/L1耐藥患者中進行，但超過一半以上的患者達到客觀緩解仍然給不少患者很大的鼓舞，相信在肺癌中，也會有突破。

　　我們都知道腫瘤血管是腫瘤微環(huán)境的重要組成，它參與腫瘤微環(huán)境的調控。在免疫治療的基礎上，使用抗血管生成靶向藥，有望達到更好的抑制腫瘤生長的協(xié)同增效作用。

　　的確，在肺癌患者中，一項Ⅱ期單臂試驗讓我們看到一線治療失敗后，使用阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗，所有可評估患者的ORR為30.8%，疾病控制率(DCR)為82.4%，中位無進展生存期(PFS)為5.9月，總生存期(OS)終點未達到。從報道的結果來看，其安全性也相對可控。期待接下來有更多充足的證據，能夠讓患者早日可以使用成熟的免疫聯合抗血管生成治療策略。

　　02、免疫聯合化療，提示能克服免疫耐藥

　　盡管化療常常被我們詬病的一點，它常常敵我不分，容易誤傷自己人。但化療對腫瘤細胞的殺傷力，我們是從不懷疑的。而化療這一強大的殺傷力，在導致免疫原性細胞死亡的同時，增加了腫瘤抗原的暴露，理論上會促進抗原提呈和T細胞活化。也就是說，化療可以破壞腫瘤細胞的逃逸能力，改變腫瘤微環(huán)境，使其暴露，更容易被免疫系統(tǒng)識別追殺。

　　通過臨床試驗發(fā)現，PD-1抑制劑在聯合化療使用后，ORR率明顯提高，且達到客觀緩解的患者，緩解持續(xù)時間更長，這樣的結果，似乎提示了免疫聯合化療是可以克服免疫耐藥的。比如，在代號KEYNOTE 021的一項Ⅱ期隨機對照研究中，使用帕博利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑對比培美曲塞/卡鉑一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌。結果顯示：免疫聯合化療組的ORR提高了將近一倍（55% vs 29%），顯著延長了 PFS 和 OS。

　　03、新靶點抑制劑接棒，多免疫靶點聯合表現優(yōu)異

　　除了我們熟知的PD-1/L1抑制劑，研究人員，還探索了不少腫瘤的新免疫靶點。包括：

　　針對共抑制性受體的TIGIT，LAG3，TIM3，BTLA等

　　協(xié)同刺激分子CD40、GITR、CD137、OX40等

　　腫瘤微環(huán)境免疫細胞MDSCs、Tregs等

　　癌癥疫苗

　　這些接棒PD-1/L1抑制劑的新靶點，有不少已經取得了非常不錯的成績。比如，TIGIT靶點，也是免疫作用中重要的剎車分子，其研究機制主要集中在對T細胞和NK細胞的作用上。在去年2020年的ASCO大會上，就報道了TIGIT聯合PD-L1使用，一線治療非小細胞肺癌，顯著改善ORR和PFS的結果[5]：

　　聯合治療組的ORR為31.3％ vs 單藥PD-L1治療組的ORR為16.2％；

　　聯合治療組的PFS為5.4個月 vs 單藥PD-L1治療組的PFS為3.6個月；

　　聯合組也顯示了較好的耐受性，3級以上的不良事件發(fā)生率與單藥組相似。

　　04、腫瘤疫苗逆轉PD-1耐藥，肺癌PD-1耐藥逆轉未來可期

　　一直以來通過疫苗戰(zhàn)勝癌癥是我們的終極夢想。近年來也確實與不少疫苗率先脫穎而出，比如，預防宮頸癌的HPV疫苗，還有跟靶點HER2相關的乳腺癌疫苗。

　　好醫(yī)友了解到，除此以外，我們也看到了能逆轉PD-1耐藥的RNA腫瘤疫苗。在nature雜志上報道的一篇文章，描述了單藥使用RNA疫苗和聯合PD-1使用疫苗的結果，最終都實現了1/3左右的患者逆轉了耐藥的情況。不過，這次的臨床研究，不是在肺癌患者中進行的。盡管如此，有了其他癌種的成功經驗，在肺癌中盡早的發(fā)明疫苗，也是不無可能的。我們相信，肺癌患者通過疫苗來預防或者是治愈，是值得期待的。