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癌癥的發(fā)生發(fā)展與相關(guān)基因突變有著緊密的關(guān)系。目前研究已證表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是非小細(xì)胞癌(NSCLC)的主要驅(qū)動(dòng)基因。全球NSCLC患者中EGFR突變頻率為17%，亞裔人群更為敏感，突變頻率約為40%-50%。

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種170-kDa的跨膜糖蛋白屬于ErbB酪氨酸激酶受體家族，廣泛分布于哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。

在許多腫瘤中，通常存在過(guò)量的表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，這會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不受控制地快速分裂。而阻斷EGFR可抑制該過(guò)程，因此EGFR一直是癌癥治療的熱門(mén)靶點(diǎn)之一。

目前EGFR-TKI藥物已由第一代發(fā)展至第三代，不同EGFR-TKI在藥理作用機(jī)制上略有不同。但是，這種非常有效的方法卻帶來(lái)了嚴(yán)重的上皮毒性副作用：炎癥性皮膚疾病--一開(kāi)始像粉刺，緊接著發(fā)展為面部、胸部和手臂的嚴(yán)重化膿性炎癥。結(jié)果，許多患者被迫減少藥物劑量，暫時(shí)中斷治療或完全停止治療。

在與維也納大學(xué)微生物組和維也納醫(yī)科大學(xué)合作進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)癌癥研究所(ICR)、維也納綜合癌癥中心和維也納總醫(yī)院的研究人員現(xiàn)已確定了導(dǎo)致這種皮膚病的機(jī)制。

毛發(fā)萌發(fā)是關(guān)鍵因素

研究小組發(fā)現(xiàn)，阻斷EGFR會(huì)導(dǎo)致毛囊周圍區(qū)域的皮膚屏障在毛發(fā)萌出時(shí)立即崩潰。該研究的首席研究員Maria Sibilia解釋說(shuō)，在EGFR信號(hào)缺失的情況下，毛發(fā)的萌發(fā)會(huì)導(dǎo)致細(xì)小的傷口無(wú)法迅速閉合。

這使得所謂的皮膚微生物群(通常生活在皮膚上并保護(hù)皮膚)能夠穿透毛囊并激活局部免疫反應(yīng)。最初類似過(guò)敏反應(yīng)，后來(lái)又變成由金黃色葡萄球菌(S. aureus)等致病菌引發(fā)的嚴(yán)重皮膚炎癥。

“我們的工作幫助確定了皮膚屏障崩潰的原因。阻斷EGFR也會(huì)使所謂的ERK通路失效，而ERK通路負(fù)責(zé)在毛發(fā)萌出后保持皮膚屏障的完整。”

激活皮膚的保護(hù)屏障

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員試圖在臨床前小鼠模型中激活這一信號(hào)通路，而不考慮EGFR阻斷。為了做到這一點(diǎn)，他們使用了一種特殊的蛋白質(zhì)--重組人角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子Palifermin(商品名Kepivance)。該藥已獲批用于治療白血病治療相關(guān)性粘膜炎癥。

重組人角化細(xì)胞生長(zhǎng)因子通過(guò)不同的受體激活ERK通路。結(jié)果，患者皮膚保持完整，皮膚反應(yīng)消失或明顯減少。由于Palifermin已獲得批準(zhǔn)，研究人員希望該藥能盡快用于治療正在接受抗EGFR治療且發(fā)生嚴(yán)重皮膚副作用的患者。

聯(lián)合治療至關(guān)重要

這對(duì)于靶向療法與免疫療法的結(jié)合而言，尤其重要，后者被視為未來(lái)的關(guān)鍵治療策略。

“免疫療法激活免疫系統(tǒng)，除了對(duì)抗腫瘤外，還會(huì)引起炎癥性副作用。這使得保護(hù)皮膚屏障在聯(lián)合治療中顯得倍加重要。”

這項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)表在權(quán)威期刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上。下一步，維也納醫(yī)科大學(xué)將與杜塞爾多夫大學(xué)醫(yī)院之間合作，使研究結(jié)果進(jìn)一步轉(zhuǎn)化到臨床。這項(xiàng)研究將在維也納進(jìn)行，而臨床試驗(yàn)將在杜塞爾多夫進(jìn)行。