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中國是慢性乙肝和肝癌發(fā)病率最高的國家，60%以上的肝癌由慢性乙肝病毒感染引起。

近日，復旦大學基礎醫(yī)學院衛(wèi)生部和教育部醫(yī)學分子病毒學實驗室、華山醫(yī)院傳染病科團隊在《PLOS Pathogens》上發(fā)表的一項新研究，可能解釋了乙肝病毒建立和維持慢性感染的分子機理，并可能會給乙肝患者帶來新的治療策略。

乙肝病毒是一種經(jīng)血液傳播的病原體，在全球范圍內(nèi)的慢性感染者約3.5億人，其中中國感染者約占1/3，每年有超過78萬人死于乙肝病毒相關疾病，包括肝硬化和肝細胞癌(HCC)。

為何乙肝會如此難治?

出國看病專業(yè)機構(gòu)好醫(yī)友介紹，乙肝病毒是一種DNA病毒，與艾滋病毒(HIV)相似，其復制存在著逆轉(zhuǎn)錄的過程，這使得病毒基因組可以被整合到機體中編碼免疫抑制反應。宿主細胞的免疫系統(tǒng)不能清除病毒時，就會帶來慢性持續(xù)性感染。

乙肝病毒感染與病毒特異性T細胞反應功能受損有關。盡管已知骨髓源抑制細胞(MDSCs)在損害T細胞抗病毒免疫應答中起著關鍵作用，但慢性乙肝導致MDSCs增殖的病毒因素仍不夠明確。

為了闡明單核骨髓源抑制細胞(mMDSCs)增殖和T細胞功能抑制在持續(xù)性乙肝病毒感染中的作用機制，研究人員分析了164例慢性乙肝患者和70例健康志愿者體內(nèi)的mMDSCs循環(huán)頻率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒e抗原陽性(HBeAg+)的乙肝患者體內(nèi)mMDSCs明顯高于乙肝抗體陰性患者，mMDSCs和e抗原水平呈正相關;另外，從健康志愿者體內(nèi)分離出的外周血單核細胞(PBMCs)暴露于e抗原時可導致mMDSCs擴增，并引起IL-1β、IL-6和吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的顯著上調(diào)。當細胞因子耗竭后，e抗原誘導的mMDSCs擴增停止。

此外，乙肝病毒e抗原誘導的mMDSCs 在體外試驗中觀察到對自體T細胞增殖具有抑制作用。從e抗原陽性受試者中純化的mMDSCs顯著降低了CD4+和CD8+T細胞的增殖和干擾素-γ的產(chǎn)生。通過抑制IDO可以有效地恢復T細胞功能。

簡單地說，乙肝病毒e抗原誘導的mMDSCs擴增可通過IDO損害T細胞功能，建立持續(xù)和持久的HBV感染。因此HBeAg-MDSC-IDO途徑可能有望成為慢性乙肝的免疫治療新靶點。

慢性乙肝患者中HBeAg誘導mMDSCs激增模型

乙肝病毒可能會使宿主免疫系統(tǒng)混亂，從而帶來持續(xù)感染，e抗原是罪魁禍首之一。雖然e抗原不是乙肝病毒的結(jié)構(gòu)組成部分，與病毒DNA復制無關，但e抗原陽性往往與患者高水平的病毒感染有關。e抗原可能是病毒建立持續(xù)感染的進攻策略。對e抗原陽性患者來說，打破HBeAg-IDO-MDSC之間的聯(lián)系可能一種新的治療方法。