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急性髓性白血病(AML)，是成人常見的急性白血病，約占成人白血病的70%。美國國家癌癥研究所(NCI)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2020年美國將有大約20,000例AML新增病例，而5年相對存活率為28.7%。同時，據(jù)估計2018年中國有19,700例AML新增病例，預計到2030年將達到24,200例。針對于此，在經(jīng)歷了數(shù)十年無新藥上市的局面后，該領域治療藥物于近幾年呈井噴式涌現(xiàn)，而IDH抑制劑似乎正在證明著這一臨床價值!

白血病及AML特點

按照當前已發(fā)現(xiàn)的AML致癌基因分類，主要有以下：1)細胞增殖作用相關重要信號通路的基因突變(AML患者發(fā)生率59%);2)腫瘤抑制有關基因突變(AML患者發(fā)生率16%);3)DNA甲基化有關的基因突變(AML患者發(fā)生率44%);4)骨髓分化有關的基因突變(AML患者發(fā)生率22%);5)染色體修飾有關的調(diào)節(jié)因子突變(AML患者發(fā)生率30%);6)粘連復合物相關基因發(fā)生突變(AML患者發(fā)生率13%);7)細胞內(nèi)編碼細胞核內(nèi)外轉(zhuǎn)運的穿梭蛋白NPM基因突變(AML患者發(fā)生率27%);8)剪接體復合物相關基因突變(AML患者發(fā)生率14%)，等。

AML已上市藥物及靶點分布

目前AML的治療仍以聯(lián)合化療和造血干細胞移植為主要手段，在過去近40年里，AML的標準治療幾乎沒有進展，直到近年來一些靶向藥物的獲批上市。

傳統(tǒng)的AML標準方案是以“7+3”，即7天阿糖胞苷+3天柔紅霉素等蒽環(huán)類化學藥進行誘導緩解，1～2個療程后即可獲得CR，隨后再反復予以大劑量Ara-C進行緩解后治療，或進行同種異體干細胞移植。

到了2017年，可以說這是AML靶向治療史上具有劃時代意義的一年，F(xiàn)DA批準了多個AML治療藥物，如FMS樣酪氨酸激酶(FLT3)抑制劑midostaurin、柔紅霉素和阿糖胞苷脂質(zhì)體CPX351、IDH2抑制劑enasidenib，等;其中，midostaurin和CPX351可作為一線治療，enasidenib可作為挽救治療;隨后，2018年再上市一款IDH1抑制劑Ivosidenib。因此，IDH抑制劑的臨床效果獲得了更多的關注。

IDH靶點特點

對于IDH，即異檸檬酸脫氫酶，其突變的發(fā)現(xiàn)時間較晚...2009年，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的基因篩查中發(fā)現(xiàn)R172位點的IDH2突變;后進一步的研究表明，15%~20%的AML患者會產(chǎn)生R172位點或R140位點的IDH2突變。

IDH的生理作用，主要為能量代謝過程，即在三羧酸循環(huán)代謝中，能夠催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為a-酮戊二酸(a-KG);當IDH突變后，其酶活性發(fā)生改變，能夠使a-KG轉(zhuǎn)化為2-HG，導致2-HG在體內(nèi)水平過高;2-HG能夠競爭性地抑制a-KG依賴性雙加氧酶，包括組蛋白脫甲基酶和DNA去甲基化酶，使組蛋白和DNA超甲基化，導致表觀遺傳學調(diào)節(jié)異常，從而阻斷細胞分化，促進腫瘤細胞的增殖。

而隨著對該靶點的深入研究，已相繼在一系列惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)IDH突變，除AML外還包括較常見的骨髓異常增生綜合征、血管免疫性T淋巴細胞癌、軟骨瘤、膽管癌、肝內(nèi)膽細胞癌、結腸癌、前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等。

IDH兩款已上市藥物介紹

目前，針對IDH這個靶點，全球已上市藥物2個，均為新基公司與Agios聯(lián)合開發(fā)的IDH抑制劑Enasidenib(2017上市)和Ivosidenib(2018上市)，適應癥均為急性髓性白血病。

Enasidenib(2017上市)

Enasidenib，口服IDH2靶向抑制劑，由新基與Agios Pharmaceuticals共同研發(fā);與標準治療方案相比，攜帶IDH2突變的復發(fā)性或難治性AML成人患者經(jīng)Enasidenib治療后，整體生存時間由3.3個月延長至9.3個月。

2014年6月Enasidenib因AML獲得美國孤兒藥資格，8月獲得治療AML的綠色通道資格。2017年8月獲美國FDA批準上市，用于治療IDH2基因突變的成人復發(fā)或難治性AML，商品名為Idhifa?，共2個規(guī)格~50mg、100mg。

Ivosidenib(2018上市)

Ivosidenib，也是由Celgene和Agios Pharmaceuticals合作開發(fā)，為口服IDH1靶向抑制劑，2015年因治療急性骨髓性白血病而獲得FDA快速通道和孤兒藥資格，2018年7月獲美國FDA批準上市，被批準用于治療患有復發(fā)性或難治性AML的成人患者，商品名Tibsovo?。臨床開發(fā)的適應癥，同樣為肝功能衰退、軟骨肉瘤、膽管癌、膠質(zhì)瘤，以及骨髓增生異常綜合征。

IDH在研重要品種介紹

除上述2個已上市的IDH抑制劑，當前進入臨床III期的IDH抑制劑為Vorasidenib，該品種已進入臨床III期的適應癥為腦膠質(zhì)瘤、血液腫瘤、膽管癌。

而國內(nèi)IDH抑制劑的開發(fā)，已進入臨床階段的品種為HMPL-306，以及SH1573，適應癥均用于治療血液癌癥。

HMPL-306為IDH1/2新型雙重小分子抑制劑，靶向選擇性高;一項多中心臨床試驗已經(jīng)開展，旨在評估HMPL-306在伴有IDH1和/或IDH2突變的復發(fā)性或難治性惡性血液腫瘤患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和療效。

IDH2抑制劑SH1573膠囊，屬化藥1類新藥，主要適應癥為IDH2突變的急性髓系白血病(AML)。

未來可期?

好醫(yī)友綜上，即為AML及IDH抑制劑開發(fā)的主要信息。兩個上市藥物，初步解決了亟需的未被滿足的臨床需求，雖全球銷量尚未達到重磅，但已是邁出了重要的一步。我國國內(nèi)，目前尚未有IDH抑制劑獲批上市，故國內(nèi)的兩個品種就非常值得期待，希望可以做出顯著的臨床特點，以解決真正的臨床問題。而IDH抑制劑整體的開發(fā)狀態(tài)，尤其是在其它癌種的探索(如膠質(zhì)瘤)，更是值得藥界關注，如若取得突破性進展，則將帶來莫大的福音!