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Q1：復發(fā)難治兒童淋巴瘤的治療現(xiàn)狀

在過去的二十年，兒童淋巴瘤的治療是一個化療的時代，從幾個藥物的聯(lián)合應用到后來按照不同的病理類型、不同的分期、不同的危險因素進行個體化分層治療，這樣的化療時代已經(jīng)使80%以上的患兒可以達到治愈。但是仍然有10%~15%的患兒會進入難治復發(fā)階段，對這部分患兒用化療再次達到緩解就非常難，所以化療針對這些難治復發(fā)患兒的治療的作用非常有限，就要去尋找新的治療方法，比如分子靶向治療或者免疫治療。

在兒童淋巴瘤化療為主的基礎(chǔ)上，如果在已經(jīng)很嚴謹?shù)幕煼桨傅幕A(chǔ)上復發(fā)了，對于不同的亞型都會考慮采用化療聯(lián)合靶向治療的方案。所以現(xiàn)在來看，靶向治療顛覆了過去對于化療的一些概念?；熓前巡±眍愋透愕迷角宄胶?，是屬于霍奇金還是非霍奇金，是非霍奇金里的間變大還是淋巴母細胞;但是在靶向治療的時候可以模糊病理類型，甚至腫瘤的類型。只要腫瘤有這個靶向藥的靶點，那么就可以應用。

所以免疫治療和靶向治療是針對不同靶點的治療，這些靶點通常針對腫瘤的生長發(fā)育、衰老及凋亡的過程中的某些環(huán)節(jié)進行干擾，起到殺傷腫瘤的作用。還有一些腫瘤是在產(chǎn)生耐藥的過程中發(fā)生了問題，比如TP53、TP63、NRAS、KRAS、BRAF基因都是凋亡和耐藥通路上的問題。所以針對這些通路也有相應的靶向藥物，比如曲美替尼、舒尼替尼，也可以配合其他的治療來減輕耐藥。

Q2：T細胞兒童淋巴瘤新藥的應用

難治復發(fā)的淋巴瘤其中難度最大的就是T細胞淋巴瘤，特別是T淋母，一旦進展復發(fā)了，沒有一個很好的二線治療。目前的二線治療是奈拉濱，但是有效率比較低。前年和去年都有一些文獻報道，CD38的靶向治療對T細胞淋巴瘤是有效的，因為T細胞和B細胞的母細胞都表達CD38，經(jīng)過化療后，B細胞的CD38抗原脫失比較厲害，而T細胞的CD38表達仍然比較穩(wěn)定，所以使用CD38的靶向藥物或者抗CD38的CAR-T，在很多實驗室里都取得了比較好的效果，但是臨床實踐中確實還在探索當中。另外針對T細胞的CAR-T，像CD7、CD5和CD4的CAR-T治療也在研究當中。

對于淋巴母細胞淋巴瘤來說，它和白血病很相似，會存在像BCR-ABL like這樣的基因，這些基因通常會帶有C-KIT，稱為酪氨酸激酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑這類藥物對這個靶點是有效的，包括伊馬替尼、達沙替尼等。

間變大細胞淋巴瘤，除了化療之外，現(xiàn)在還有針對ALK的靶向治療，比如克唑替尼。它又有了二代、三代的產(chǎn)品，比如艾樂替尼，它不僅可以針對ALK靶點，還可以透過血腦屏障進入中樞，對中樞復發(fā)的患者也有很好的療效。間變大細胞淋巴瘤也有CD30這個靶點，同樣也可以考慮用CD30的靶向治療。

還有一些腫瘤可以應用免疫治療的藥物去調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而增加體內(nèi)的免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用。比如PD-1單抗，通過釋放體內(nèi)正常的免疫細胞，起到殺傷腫瘤的作用。它不僅僅用于霍奇金，像非霍奇金的鼻型NK/T、難治復發(fā)的伯基特淋巴瘤都有成功的報告。有些中樞淋巴瘤也是PD-1表達比較強的，也可以應用，而且不存在血腦屏障的問題。

Q3：B細胞兒童淋巴瘤新藥的應用

針對B細胞的靶向治療，比如BTK抑制劑，像伊布替尼也可以針對一些難治復發(fā)的患者，可以聯(lián)合化療應用也可以單獨使用;另外還有針對BCL-2的抑制劑，它不僅僅是針對B細胞，像伯基特淋巴瘤還有彌漫大B細胞淋巴瘤，它們的BCL-2的表達都是很強的，還有很多其他的腫瘤比如白血病或者髓系白血病中應用BCL-2抑制劑，也取得了非常好的效果;還有新上市的CD79b，據(jù)文獻報道針對B細胞淋巴瘤，特別是對成熟B包括彌漫大B和伯基特淋巴瘤，都會有效。但是B細胞中尤其是伯基特這個類型，它的增值和進展特別快，而這些靶向藥物無論是BTK抑制劑還是BCL-2抑制劑或是CD79b，它們起作用的過程都比較緩慢，需要應用幾周甚至更長的時間才會有比較明顯的效果。所以針對高增殖性、高惡度、快速進展的腫瘤，應該尋找一些更好的控制辦法。目前治療這種腫瘤多數(shù)還是考慮二線或三線治療，以及CAR-T的治療。

另外在霍奇金淋巴瘤中也談到了CD30的靶向藥物BV;ALK陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤有ALK靶點，應用了克唑替尼的效果也很好。

Q4：CAR-T治療在兒童淋巴瘤中的應用

CAR-T治療，是把人體的血細胞取出來后把淋巴細胞分離出來，在體外裝上CAR，就是針對體內(nèi)的腫瘤細胞的一個特殊的嵌合抗原的受體，相當于給人體的免疫細胞裝了一個GPS定位，再把細胞在體外擴增后輸回體內(nèi)，這些帶有攻擊腫瘤細胞的特異性CAR-T細胞就會順著血流去攻擊腫瘤細胞。所以患者在接受CAR-T回輸以后，會發(fā)生強烈的免疫反應。包括高燒、腫瘤周邊的水腫、全身性的免疫細胞和巨噬細胞參與以后釋放的細胞因子，會出現(xiàn)一些免疫的改變，包括滲漏、免疫性肺炎、免疫性腦水腫等合并癥。這些細胞因子釋放的過程稱為CRS(細胞因子釋放綜合征)反應，這種細胞因子釋放綜合征通過實踐和摸索現(xiàn)在是完全可以控制的，它的分度可以分為1~5級，5級就是致死性的，但多數(shù)患者都是1~3級，不會發(fā)生很嚴重的后遺癥和致死性的副作用。

好醫(yī)友表示，這種CAR-T細胞治療的效果是非常好的，尤其是在白血病中取得了非常好的效果。后來在成人淋巴瘤中，特別是彌漫大B細胞淋巴瘤又取得了比較好的效果。經(jīng)過實踐發(fā)現(xiàn)，CAR-T對伯基特淋巴瘤也有非常好的效果。伯基特和彌漫大B細胞淋巴瘤這種成熟B細胞淋巴瘤經(jīng)過CAR-T治療后，可能不需要再做進一步的治療，可能不需要橋接移植也能夠達到治愈。我們做完CAR-T達到緩解的患者，目前最長已經(jīng)觀察到兩年多沒有復發(fā)。